人类为什么更容易患上骨关节炎？

一项基因组学研究表明，人类关节软骨中关键缓冲成分硫酸化糖胺聚糖（sGAG）的含量仅为黑猩猩等类人猿的约三分之一。这种在演化过程中出现的基因表达下调与软骨成分改变，虽然塑造了人类独特的骨骼形态，但也可能使人类更容易患上骨关节炎等退行性骨骼疾病。

森林里的黑猩猩 图源：wikipedia.org 经过数百万年的演化，人类形成了与其他大型类人猿不同的骨骼特征。例如，我们用两条腿直立行走，脊柱形成明显的生理弯曲，骨盆短而宽，股骨（人体大腿部位的长骨）向内倾斜，足部形成足弓。追星骨骼结构与直立行走密切相关。然而，与黑猩猩、大猩猩等类人猿“近亲”相比，人类也更容易患上骨关节炎、椎间盘退变等退行性骨骼疾病。 其中，骨关节炎尤其常见。据世界卫生组织统计，2019年全球约有5.28亿人患有骨关节炎，自1990年以来增长了113%。[1] 相比之下，在黑猩猩、大猩猩等与人类亲缘关系较近的大型类人猿中，退行性骨骼疾病的发生则相对少见。 为什么会这样？2026年9月，发表于《自然》（Nature）上的一项研究为理解这种差异提供了新的线索。研究人员比较了人类与黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和红毛猩猩的关节软骨，发现人类软骨中的一种重要成分——硫酸化糖胺聚糖（sulfated glycosaminoglycan，sGAG），含量只有其他大型类人猿的约三分之一。这种差异可能与人类更容易患上某些退行性骨骼疾病有关。[2] 人类关节软骨中的糖胺聚糖 关节软骨覆盖在骨骼末端，能够缓冲压力，帮助关节正常活动。除了软骨细胞，软骨组织中还含有大量细胞外基质，由蛋白质和多糖等物质组成。其中一个重要的组成部分就是糖胺聚糖。 糖胺聚糖能够结合大量水分，并连接在聚集蛋白聚糖（aggrecan）等蛋白聚糖的核心蛋白上，参与构成软骨的细胞外基质，有助于软骨承受压力、保持弹性和减小摩擦。 研究人员分析了来自42名人类和7只非人类大型类人猿的139份关节软骨样本，包括肩、肘、髋、膝等8种关节。测量结果显示，人类关节中的硫酸化糖胺聚糖（Sulfated GAG）含量总体约为其他大型类人猿的三分之一；在不同关节中，其他大型类人猿的sGAG含量约为人类的2.6至4倍。 这种差异不能简单用年龄或性别解释，研究人员还发现，无论是在承受机械负荷相对较低的肘关节，还是负荷较高的髋关节，人类的sGAG含量都明显更低。可见，人类与其他大型类人猿之间的骨骼差异不仅体现在骨头的形状上，也体现在关节软骨的组成上。 从基因调控中寻找线索 为了寻找这些差异的遗传基础，研究人员将目光转向了基因调控。人类与黑猩猩的基因组高度相似，许多蛋白质编码基因的差别很小。不同物种的身体形态差异，不仅与基因编码序列有关，也与基因何时、何地以及以何种水平表达有关。 研究人员比较了人类与黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和红毛猩猩的基因组，同时参考尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组，寻找在人类演化支系中出现并固定的遗传变化。 他们筛选出561410个这样的DNA序列变化，均位于参与调控基因表达的区域。随后，研究人员利用大规模平行报告基因实验（MPRA），在软骨细胞中比较人类与其他大型类人猿对应的DNA序列的调控活性，发现15077个候选调控元件表现出了显著差异。 随后，他们将人类细胞分别与黑猩猩、大猩猩的细胞融合（human–ape hybrid cells，仅涉及细胞层面，并非培育杂交个体），让来自不同物种的基因组处于相同的细胞环境中，以进一步分析DNA自身的调控差异。 综合两类实验结果，研究人员发现，大量人类特异性的基因调控变化涉及细胞外基质，其中糖胺聚糖（GAG）合成通路的变化尤其明显。在融合细胞实验中，21个表现出人类特异性表达差异的GAG相关基因，有17个的人类等位基因的表达水平低于猿。这表明GAG合成相关基因在人类演化过程中出现了广泛的表达下调。 另一个值得关注的基因是ACAN。它编码的聚集蛋白聚糖（aggrecan）是软骨细胞外基质的重要组成部分，可以携带大量GAG。研究发现，其他大型类人猿的ACAN相关重复序列经过漫长演化仍然相当保守，而人类却出现了明显扩张：人类平均增加了约6个重复单元，相当于增加12个GAG连接位点。已有研究发现，ACAN的遗传变异与人的身高密切相关，也与椎间盘退变、椎间盘突出以及膝关节和手部骨关节炎风险有关。 为什么人类的关节更容易“坏”？ 糖胺聚糖（GAG）含量的差异，可能与人类更容易患上某些退行性骨骼疾病有关。 此前的临床研究发现，部分患有椎间盘退变等退行性关节疾病的人，其软骨GAG含量通常比健康人低约25%-38%。相比之下，这篇论文观察到的人类与其他大型类人猿之间的差异更为明显。研究人员据此推测，人类关节软骨中较低的糖胺聚糖含量可能使其更容易发生退行性变化。不过，骨关节炎的发生还与年龄、肥胖、既往关节损伤、遗传等多种因素有关，不能仅用糖胺聚糖含量的差异来解释。 这种差异也涉及演化生物学中的一个经典问题。自然选择并不以维持个体终生健康为目标，一些在生命后期产生不利影响的遗传变化，可能因为受到的自然选择较弱而得以保留[3]。不过，这并不意味着“人类为了直立行走而进化出了骨关节炎”。 研究人员指出，GAG合成通路的变化既可能与适应性演化有关，也可能部分源于自然选择约束的放松。至于这些变化在多大程度上增加了人类退行性骨骼疾病的风险，仍是未知数。 未参与该研究的美国范德堡大学生物系学者奥德丽·阿纳（Audrey M. Arner）和阿曼达·利亚（Amanda J. Lea）在同期《自然》评论文章中指出，这项研究通过多种基因组学方法，把遗传变异、基因、分子通路以及人与其他大型类人猿之间的骨骼差异系统地联系起来，为理解人类独特骨骼形态的演化机制提供了新的研究视角。[4] 不过，这项研究仍有局限。研究人员用于比较关节软骨的非人类大型类人猿样本仅来自7只个体，不同关节的统计结果也有所差异。更重要的是，研究尚未直接证明人类特有的GAG调控变化会导致骨关节炎等疾病风险增加。人类骨骼演化与退行性疾病之间的关系，还需要更多研究来验证。 人类今天面对的健康挑战，完全不同于几十万年前的类人猿。现代医学让越来越多的人活到七八十岁甚至更久，于是那些过去很少有机会表现出来的身体弱项（疾病），越来越成为医学问题。为了更好地治疗骨关节炎和其它退行性骨骼疾病，不仅要考虑运动、体重和炎症等因素，还需要理解软骨细胞和细胞外基质如何一步步演化成今天这样。