新系统可监测肿瘤并激活抗癌免疫

近日，西安交通大学基础医学院教授王福团队设计构建了一种由Caspase-3激活的基因编码蛋白表达系统（CPES）。该系统能感知细胞凋亡信号，将静默的凋亡转化为可激发免疫的焦亡，同步实现活体监测与肿瘤治疗。相关成果发表于《生物技术趋势》。 细胞凋亡与焦亡是两种截然不同的细胞死亡方式。凋亡被称为“静默”死亡，能够清除受损细胞但不激活免疫系统；焦亡则是一种“炎性”死亡，能够激发机体抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞对传统化疗药物诱导的凋亡产生耐药性是临床治疗面临的主要挑战之一，而诱导焦亡等免疫原性细胞死亡已成为一种有前景的抗癌策略。

CPES系统设计及凋亡可视化与凋亡-焦亡转换抗肿瘤示意图。西安交通大学供图 然而，目前仍缺乏能够在活体内非侵入性监测和精准操控细胞死亡过程的工具，现有细胞死亡检测方法大多局限于细胞层面，且无法将“死亡信号”转化为实际的治疗效果。因此，开发能够感知凋亡相关蛋白酶Caspase-3活性并实现动态响应的基因编码蛋白表达平台，对于突破肿瘤耐药治疗瓶颈具有重要意义。 团队设计的体系将目标蛋白通过DEVD肽段与蛋白降解子连接：正常状态下，融合蛋白被蛋白酶体降解；当细胞发生凋亡时，活化的Caspase-3特异性切割DEVD序列，释放目标蛋白并使其稳定累积。基于这一设计，CPES可配置为表达荧光蛋白或荧光素酶，用于凋亡的实时成像；也可将目标蛋白替换为焦亡执行蛋白GSDMD-p30，将化疗诱导的凋亡转化为焦亡。 该智能平台实现了从凋亡监测到凋亡-焦亡转换治疗的“即插即用”，在动物模型中显著增强了抗肿瘤效果。未来，该系统可通过肿瘤特异性启动子、mRNA递送等方式进一步优化，有望应用于个性化药物筛选和原位癌症免疫治疗。