人体大脑竟是“两个器官”

几十年来，研究者相信整个大脑来自同一群祖细胞。这项共识在9月18日被推翻。斯坦福医学院领导的团队当天在《自然·神经科学》发表论文，称人脑由两群互不重叠的祖细胞并行构建，本质上是两个各自独立演化的“器官”，也为脊髓性肌萎缩症与渐冻症等脑干疾病的研究打开了新路。

两个“器官”指的是前脑与后脑。前脑负责语言、意识与抽象推理等高阶思维。后脑位于颅骨后方，常被叫作脑干，管着呼吸、睡眠、心跳与饥饿感，它的神经元还支配面部、舌头与喉咙的肌肉，关系到说话与吞咽。

研究者此前相信，大脑各部分共享同一个发育起点。而几十年来，就是没有人能在实验室里生成人后脑神经元，累及后脑的疾病也因此缺少研究模型。

论文的通讯作者是华裔科学家、斯坦福医学院发育生物学副教授骆凯尔（Kyle Loh，音译）。研究生卡罗琳·邓迪斯与拉扬·乔凯是共同第一作者，加州理工学院与加州大学旧金山分校的人员参与了研究。

小鼠胚胎里的两群脑祖细胞

分别长成前脑与后脑，从不重叠

把观察的时间点往前推，乔凯与邓迪斯观察了胚胎发育的最早阶段，也就是身体第一次成形的原肠胚期。他们在发育中的小鼠胚胎里识别出两群脑祖细胞：表达Otx2基因的那群注定变成前脑与中脑，表达Gbx2基因的那群专门形成后脑。两群细胞从未重叠。

▲拉扬·乔凯，斯坦福医学院研究生，本研究共同第一作者

研究团队接着检查了细胞里的染色质，也就是DNA的打包方式，它决定哪些基因能被读取、哪些被屏蔽。未来的前脑中脑与未来的后脑，染色质构型根本不同，这种差异锁定了每群细胞的命运。

斯坦福医学院就此写道，两种祖细胞“就像平行轨道上从不交叉的旅客”。前脑那群只能长成前脑与中脑，后脑那群只能长成后脑。

不过，论文还提及了一种没能排除的可能，原肠胚期之前，或许有过一个极短暂的共同祖细胞。

这一步解释了几十年的挫败。科学家此前一直想把一种祖细胞变成另一种细胞，那种转变根本不可能发生。乔凯说：“此前制造后脑神经元的尝试，很可能是想诱使前脑与中脑的祖细胞变成后脑细胞。我们的研究证明，这行不通。”

他说：“在干细胞生物学里，人们总是执着于制造最终细胞类型，比如神经元。但重要的是从胚胎发育的最早阶段开始。我们对这一个早期时间点的留意，让我们找到了脑发育里的这个根本分野。”

团队首次用人类干细胞

培养出后脑运动神经元

沿着这条路径，研究团队首次成功引导人类多能干细胞变成有功能的后脑运动神经元。多能干细胞是一种能分化成人体任何一种细胞的细胞。这些在实验室长出的神经元带着真正后脑细胞的全部标志：它们出现了被称为动作电位的电活动，也制造出标识后脑具体节段的蛋白。

论文摘要写道，研究团队把人类多能干细胞进一步分化成了后脑第5、6节段特有的运动神经元，这类细胞此前一直难以在体外生成。

▲骆凯尔（Kyle Loh，音译），斯坦福医学院发育生物学副教授，本研究通讯作者

骆凯尔说：“我们首次证明，大脑前部来自一个与后部完全不同的祖细胞。我们的发现意味着，我们现在可以在培养皿里培养后脑神经元，研究它们的功能。”

这一发现为研究影响脑干的毁灭性疾病创造了机会。脊髓性肌萎缩症（SMA）是1岁以下儿童的主要遗传性死因。肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻症）常在40岁至70岁之间确诊，同时影响前脑与后脑。两种病都会让部分后脑神经元逐渐停止工作，患者先失去吞咽能力，食物或液体被吸入肺部可能引发肺炎，最终失去呼吸能力。

在此之前，这两种病几乎无从研究，因为科学家无法从活体患者身上取得脑干组织。现在，培养皿里长出的后脑神经元成了替代品。

研究团队还发现，人类后脑含有调控饥饿感的回路，司美格鲁肽这类减重药正是通过这一机制起作用的。

下一步，团队打算追查脊髓的发育起源，弄清SMA与ALS究竟怎样损害后脑神经元的功能。

同样的两群脑祖细胞

也出现在鸡、斑马鱼等身上

研究团队接着回看了5.5亿年的演化时间。同样的双起源模式出现在鸡和斑马鱼身上，也出现在橡子蠕虫身上，那是一种生活在海底的微小生物，与人类共享极其遥远的共同祖先。更早的是水母，它们在大约6亿至7亿年前就与人类走上不同的道路，身体两端各有一套神经系统。

▲斯坦福医学院研究人员证明人脑是两个独立器官，这一发现为研究影响脑干的毁灭性疾病创造了机会