科学家在猴脑中找到“抗衰密码”中国科学报

人为什么会变老？随着年龄的增长，大脑会发生什么变化？为何同样步入高龄后，有的人思维敏捷，有的人却早早出现认知衰退？

8月18日，一项发表于《细胞》的研究指出，大脑并非“越老越差”，而是受精密表观遗传调控、多种轨迹影响的生物学过程。

来自华大生命科学研究院、吉林大学、暨南大学、山西医科大学、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、临港实验室、剑桥大学、萨尔大学等单位组成的中外科研团队，通过对食蟹猴的8个脑区、共295万余个脑细胞展开系统解析，绘制了全球首张覆盖全生命周期的食蟹猴脑多模态细胞图谱，并揭示了灵长类脑衰老的细胞调控规律及其与脑疾病的关联。其中，他们在超高龄食蟹猴个体中发现了多个与长寿相关的基因调控元件，有望为干预衰老提供新靶点。

论文图文摘要。研究团队供图

绘制首张食蟹猴全生命周期脑图谱

大脑作为人类最复杂的器官之一，拥有数以亿计的神经元，使其形成了结构复杂的神经网络。另外，不同的脑区功能不同，例如前额叶皮层为决策中枢，海马体是记忆存储库，脑桥与延髓则是连通全身的交通枢纽。以往的脑衰老研究中大多局限于部分脑区和部分特定的年龄段，并不能展示脑衰老规律的全貌。

在该研究中，合作团队选用了28只5岁至31岁的雌性食蟹猴，年龄段覆盖青年（5-6岁）、中年（10-12岁）、老年（22-23岁）到极端老年（28-31岁）的完整生命周期。

“本次研究中，28岁以上的食蟹猴模型在同类研究中极为罕见，在人工饲养条件下，仅有约千分之一的个体可以达到这一年龄，为解析极端长寿与脑健康的分子基础提供了独特窗口。”论文第一作者、深圳华大生命科学研究院与吉林大学联合培养博士生张潇介绍。

他们利用华大自主研发的单细胞组学技术体系，共解析了295万余个脑细胞，并对猴脑的八个重要脑区——前额叶皮层、海马、纹状体、丘脑、下丘脑、中脑、脑桥与延髓、小脑，开展贯穿生命周期的系统观测，完整还原灵长类大脑衰老的演变过程。“我们首次将时间维度和模态维度（转录组+表观组）系统整合，从而回答‘大脑细胞如何衰老’这一科学问题。”张潇说。

研究团队发现，在大脑衰老的进程中，衰老最快的并非负责高级认知的大脑皮层，而是脑干中的脑桥和脑髓，该区域以白质为主，富集神经髓鞘结构。

髓鞘负责保障大脑信号的高速传递，他们发现，脑桥与延髓区域的衰老相关基因变化负担最重，负责维护髓鞘的少突胶质细胞随年龄增长而功能衰退，负责清扫垃圾的小胶质细胞长期超负荷工作，整套髓鞘的代谢稳态逐渐失衡。这一发现提示，白质的老化可能是灵长类大脑衰老的核心环节，也为理解衰老相关的运动、认知退化提供了新视角。

在超高龄中发现“抗衰密码”

在以往的认知中，大脑衰老可能随着年龄的增长而加剧。然而并非如此。

研究团队发现，食蟹猴大脑分子层面最剧烈的变化集中在青年步入中年这一时期，细胞层面确实存在大脑的“中年危机”。

而进入超高龄时期后，相关的细胞变化反而趋于平缓，部分指标还出现回升。超高龄食蟹猴的神经元会主动激活自噬、蛋白质折叠两套保护系统，前者是细胞的“垃圾回收系统”，能及时清理衰老受损蛋白等；后者行使蛋白质的质控功能，减少异常蛋白堆积损伤神经。

“这些长寿的食蟹猴，大脑开启了独有的抗衰韧性程序。破译这套程序，或将成为未来延缓衰老、实现健康老龄化的重要钥匙。”张潇表示。

通过对单细胞级别的分析，研究团队得以看清脑细胞中每一类细胞在衰老过程中的精细变化。研究团队在94种细胞亚型种鉴定出了48万余个细胞特异的基因调控“开关”。

他们发现，极老个体拥有独特的 “长寿调控元件”，例如在海马体神经元中发现了与BNIP3 基因（调控线粒体自噬和细胞凋亡，此前在果蝇中被证明与长寿相关）关联的远端增强子；另外，在脑桥延髓的神经元中也发现了与突触结构调节相关的长寿元件。

更重要的是，许多转录因子如EGR3、MEF2A/C，它们并不遵循“越老越差”的简单线性轨迹，而是在极老阶段出现“拐点”，提示大脑在极高龄时可能启动了主动的代偿或韧性维持程序。

此外，研究团队还定位了一批与阿尔茨海默病、多发性硬化遗传风险直接关联的关键位点，为从“长寿猴”中发掘健康衰老的调控密码提供了直接线索。“这些发现告诉我们，衰老不是被动的、线性的磨损过程，而是受到精密表观遗传程序调控的、存在多种可能轨迹的生物学过程。这些‘开关’有望为干预衰老提供精确靶点。”张潇说道。

为神经疾病防治提供“高清地图”

食蟹猴是与人类最接近的灵长类模式动物之一，也是研究人类脑衰老的理想模型。

在神经退行性疾病病变机制方面，研究团队发现阿尔茨海默病等神经退行性疾病并非正常衰老的简单加速，而是部分激活了与生理衰老不同的分子程序。这意味着防治神经退行性疾病不能仅照搬“抗衰老”思路，而需要针对疾病特异性机制精准施策。

此外，他们还发现，雌性食蟹猴表现出比雄性更为显著的大脑衰老分子变化，这一特征与临床上女性阿尔茨海默病发病率更高、患病风险更高的流行病学现象高度吻合，为脑病性别差异机制研究提供了重要依据。

“该研究不仅为灵长类动物的脑衰老建立了基准参考框架。研究团队在极老个体中发现的‘健康老龄化’的分子标志物，有望为开发延缓脑功能衰退、促进老年认知健康的干预策略提供新靶点。”论文共同通讯作者、华大生命科学研究院基因组多维解析技术全国重点实验室副研究员赖毅维表示。

据研究团队介绍，该研究涉及的所有数据已通过NHPABC在线门户向全球开放。这一资源不仅服务于衰老研究，还可用于药物靶点筛选、基因治疗安全性评估等转化研究，有望加速我国脑科学和生物技术产业的自主创新。