利根川进：永远在寻找下一个谜题赛先生

2026 年 7 月 11 日，麻省理工学院教授、诺贝尔奖得主利根川进（Susumu Tonegawa）逝世，享年 86 岁。利根川进 1939 年出生于日本名古屋，曾就读于京都大学和美国加州大学圣地亚哥分校，之后在美国索尔克研究所、瑞士巴塞尔免疫学研究所和美国麻省理工学院从事研究。

图片来源：利根川进实验室网页

20 世纪 70 年代，他进入免疫学这一陌生领域，揭示了免疫球蛋白基因通过重排产生抗体多样性的遗传机制，并凭借这一发现独享 1987 年诺贝尔生理学或医学奖。此后，他离开已经取得巨大成功的领域，转向神经科学，长期探索学习与记忆形成的神经机制。多次进入未知领域，构成了利根川进科学人生最鲜明的轨迹。神经生物学家饶毅评价其为“较为少见的灵光乍现的日本科学家”。

从化学到分子生物学

1939 年，利根川进出生于日本名古屋，1959 年，他考入京都大学学习化学。大四时，他读到法国科学家弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）和雅克·莫诺（Jacques Monod）关于基因调控的研究，尤其被操纵子理论所吸引，从此便一发不可收拾地对新兴的分子生物学产生了浓厚兴趣 [1]。

“当时，分子生物学还是一门方兴未艾的新学科。巴斯德研究所的雅各布和莫诺提出的操纵子理论尤其令我震撼。我一边查字典，一边艰难地读完了他们发表于 1961 年的论文。研究揭示，大肠杆菌只有在环境中存在乳糖时，才会启动相关基因并合成 β-半乳糖苷酶，说明基因的功能并不是一成不变的，其受到了精巧的调控。” 在利根川进的自述中，他这样说道 [2]。“从此以后，我便将化学系的毕业课题暂时搁置一旁，转而积极参加病毒研究所定期举办的论文读书会。”

在京都大学病毒研究所，渡边格（Itaru Watanabe）教授开设了一门新兴的分子生物学课程。他曾赴美国学习分子生物学，回日本后带来的前沿内容吸引了不少研究者旁听，甚至包括日本首位诺贝尔奖得主汤川秀树研究室的助理教授。一次考试中，雅各布和莫诺的操纵子理论恰好成为考题，利根川进取得满分，也由此更加确信：“这正是我想研究的东西。” [2]

利根川随后决定在研究生阶段专攻分子生物学。然而，进入渡边格的实验室不久，渡边便建议他：“如果你想真正深入钻研分子生物学，不如去美国看看吧。”当时，美国正是这一新兴学科的研究中心。

1963 年，利根川前往加州大学圣地亚哥分校，进入由早期分子生物学领军人物戴维·博纳（David M. Bonner）创立的生物系，开始留学生涯。

图片来源：加州大学圣地亚哥分校

完成一年的基础训练后，利根川进入刚从伊利诺伊大学调任而来的林多纪（Masaki Hayashi）教授的实验室，并于 1968 年获得博士学位。此后，他前往索尔克研究所，在雷纳托·杜尔贝科（Renato Dulbecco）的实验室从事博士后研究，继续接受分子遗传学训练。这段经历为他日后运用分子生物学方法进入陌生的免疫学领域奠定了基础。

杜尔贝科实验室后来走出了包括杜尔贝科本人和利根川在内的五位诺贝尔奖得主。获得诺贝尔奖已属不易，而能够建立一个持续孕育杰出科学家的研究环境，则更为难得。

抗体多样性之谜

作为富布赖特旅行奖的获得者，利根川所持的美国交流访问签证将于1970年底到期。签证到期后他必须离开美国，且须在两年之后才有资格重新申请美国签证。在杜尔贝科的推荐下，他于1971年冬前往瑞士的巴塞尔免疫学研究所工作 [1]。

塞尔免疫学研究所是由全球制药巨头罗氏公司出资成立的机构，杜尔贝科曾担任该所的顾问。尽管当时已汇聚了一批杰出的免疫学家，但所长尼尔斯·杰尼（Niels Kaj Jerne）仍还渴望引进一些优秀的分子生物学家。当时，免疫学领域存在着许多引人入胜的研究课题，只是尚未广泛采用基于分子生物学手段的严谨研究方法。

“我当时对免疫学几乎一无所知，刚开始参加研讨会时，完全听不懂报告人的发言。更糟糕的是，我根本想不出什么新点子，于是只好暂时接替达尔贝科手头未完成的病毒的研究工作。” 利根川自述道 [2]。

“然而，既然这里聚集了这么多优秀的免疫学家，我便开始琢磨着尝试一些与免疫学相关的课题。于是，我一边阅读教科书，一边向所内的研究人员请教，试图寻找一些自己能够挑战的、有趣的免疫学问题。就在这样的探索过程中，我了解到了一个极具吸引力的研究课题，正是困扰学界百年之久的 ‘抗体多样性’ 这一重大难题。”

在获得性免疫中，B 细胞产生的抗体发挥着关键作用。抗体与细菌结合后，可促进其被破坏或被巨噬细胞吞噬；与毒素结合时，则可阻断其毒性。然而，每个 B 细胞通常只产生一种具有特定识别能力的抗体，而一种抗体也只能识别特定抗原。

因此，面对从体外入侵的几乎无穷无尽的抗原，人类仅拥有数万个基因，如何产生如此庞大的抗体库？抗体多样性如何形成，由此成为免疫学长期以来最核心的难题之一。免疫学家梅尔文·科恩（Melvin Cohn）将其称为“上帝之谜” [3]。

为解释抗体多样性的来源，当时主要存在两种假说。生殖细胞系假说认为，生殖细胞中预先保存了大量抗体基因；体细胞系假说则认为，B 细胞在发育和分化过程中会改变自身遗传信息，从有限的基因中产生多种抗体。双方争论多年，却一直缺乏决定性证据。

许多研究者试图从抗体的氨基酸序列寻找答案。利根川则意识到，蛋白质序列归根结底由基因决定，必须直接研究 DNA。他的想法是通过测定 DNA-RNA 杂交的速率，来探究 B 细胞中与抗体相关的基因数量。如果采用体细胞系理论，基因数量应该较少，因此杂交速率会较快；而若为生殖细胞系理论，则杂交速率将慢上四个数量级甚至更多。实验结果显示，抗体相关基因的数量并不多，支持体细胞系假说。

当时，其他实验室得出了不同结论。利根川认为，杂交速率差异可能来自 mRNA 纯度不足。为此，他将 mRNA 纯度提高到 98%，并改用变异较少的 λ 型抗体轻链重复实验，再次证明抗体基因数量有限。

真正关键的突破来自利根川对德雷尔-贝内特假说（Dreyer–Bennett hypothesis）的验证。该假说认为，编码抗体可变区的 V 基因与编码恒定区的 C 基因在胚胎细胞中彼此分离，随后会在 B 细胞发育过程中重新组合 [4]。

“当我第一次听到这一假说时，心里直犯嘀咕：‘这怎么可能呢？’ 毕竟，当时分子生物学界的常识是一个基因只编码一种蛋白质，而且在发育过程中不会发生改变。” 利根川在自述中说 [2]。

为了弄清楚到底有没有这种现象，如果真的存在，其背后的机制又是什么，利根川对比了从胚胎小鼠体内提取的 DNA 与成熟小鼠骨髓瘤细胞中提取的 DNA，仔细研究了 C 基因和 V 基因的位置关系。

结果显示，在胚胎细胞中，V 基因和 C 基因相互分离；而在能够产生抗体的骨髓瘤细胞中，两者已经连接在一起。这一结果首次直接证明，B 细胞可以通过抗体基因重排，从有限的遗传信息中产生庞大的抗体多样性。

“我至今仍忘不了看到结果的那一天。那是一个寒冷冬日的清晨，研究所里几乎没有人。我查看了前一天放入伽马射线计数器的样品，心想：‘竟然得到了这么有趣的结果。’”利根川回忆道 [2]。

这项实验揭示，B 细胞从造血干细胞产生并逐渐成熟的过程中，抗体基因会发生重排，由此生成多样化的抗体。它也打破了“基因只会在漫长进化过程中发生改变”的传统认识。

图片来源：诺贝尔奖官网

为了开展实验，利根川团队需要自行纯化限制性内切酶，并完成大量前期准备。直到雇佣合同即将到期，关键结果才开始显现。研究所没有再次批准延期，并要求他交还房间钥匙和工作证，他甚至连续两个月没有拿到工资。但利根川无暇顾及这些，仍将全部精力投入实验。

研究成果很快得到巴塞尔免疫学研究所所长尼尔斯·杰尼（Niels Kaj Jerne）的认可。1976 年夏天，杰尼安排利根川前往冷泉港实验室报告这一发现。当时，冷泉港实验室由詹姆斯·沃森（James Watson）领导。

“我的演讲原定只有 20 分钟，但由于做了大量验证实验，想讲的内容太多，最终严重超时。主持人果然打断了我，沃森却说：‘这是非常重要的报告，不要让他停下来。’ 随着报告进行，整个会场逐渐安静下来。演讲和问答结束后，现场爆发出热烈掌声，杰尼和沃森也走上前来称赞我。”利根川说[2]。

凭借对抗体多样性遗传机制的发现，利根川于 1987 年独享诺贝尔生理学或医学奖 [5]。

利根川最初因美国签证到期而来到瑞士的巴塞尔，本以为只是暂时停留，却因研究进展最终在那里工作了十年。起初，他只与一名技术员在地下室开展实验；后来，随着研究规模扩大，其团队获得了研究所约五分之一的科研预算。

尽管巴塞尔免疫学研究所提供了优越的研究环境，利根川始终认为美国仍是基础研究的中心。1981 年 9 月，他离开瑞士，前往麻省理工学院任教。当时，美国东海岸有多所大学向他发出邀请；由于博士后导师杜尔贝科正在麻省理工学院领导癌症研究中心，利根川最终选择了那里，并在那里工作近 45 年。

永远在寻找下一个谜题

转入麻省理工学院后的最初十年，利根川仍在研究 T 细胞受体和抗体基因调控。但他不愿在一个领域中停留数十年，也希望寻找仍存在重大谜团的问题，于是在 20 世纪 90 年代初转向脑科学，聚焦于学习与记忆。

他首先将免疫学研究中使用的基因敲除技术引入神经科学，证明α-CaMKⅡ 和海马 CA1 区的 NMDA 受体对空间记忆形成至关重要，并通过区域特异性敲除发现，CA3 区神经回路参与从有限线索中唤起完整记忆 [6]。此后，他又结合光遗传学识别并操控储存特定记忆的神经细胞，不仅证明记忆可以被人为唤起，还在小鼠中构建出虚假记忆 [7,8]。