山东大学团队破解动脉粥样硬化新通路中国科学报

近日，山东大学教授张澄、杨建民团队传来好消息，研究首次揭示了内皮细胞连接黏附分子样蛋白通过含三方基序25/STAT1通路减轻动脉粥样硬化，为动脉粥样硬化防治提供了新的靶点。相关成果发表在《细胞与分子生物学快报》。

动脉粥样硬化是多种心脑血管疾病的重要病理基础，以脂质沉积、慢性炎症和纤维增生为核心特征，血管内皮功能紊乱是动脉粥样硬化病变启动与进展的关键环节。连接黏附分子样蛋白为I型跨膜蛋白，主要参与细胞间黏附、炎症调控及免疫应答等过程。然而，连接黏附分子样蛋白在血管内皮细胞中的具体功能及其在动脉粥样硬化发生发展中的作用，目前尚不明确。

研究团队通过免疫荧光染色检测人与小鼠动脉粥样硬化病变组织，发现斑块内皮细胞中连接黏附分子样蛋白表达显著降低。同时，体外细胞实验显示，在肿瘤坏死因子α等炎症刺激下，内皮细胞连接黏附分子样蛋白的信使核糖核酸与蛋白水平均呈时间依赖性下降。结果表明，内皮连接黏附分子样蛋白下调可能参与动脉粥样硬化斑块的进展调控。

研究构建内皮细胞特异性敲除和过表达连接黏附分子样蛋白小鼠，高脂饮食喂养12周建立模型。结果表明，内皮连接黏附分子样蛋白缺失显著增大主动脉斑块面积，加剧脂质蓄积、胶原流失及炎症反应，内皮连接黏附分子样蛋白过表达则明显改善上述粥样硬化病理损伤。

为进一步探讨连接黏附分子样蛋白调控动脉粥样硬化的机制，研究团队在人脐静脉内皮细胞中过表达连接黏附分子样蛋白后进行了转录组测序，结果显示，差异基因显著富集于炎症反应与细胞黏附相关通路。细胞实验证实，过表达连接黏附分子样蛋白可抑制肿瘤坏死因子α诱导的血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1表达，减少单核-内皮细胞黏附；敲低连接黏附分子样蛋白则作用相反。

研究借助质谱与免疫共沉淀，首次证实STAT1为内皮连接黏附分子样蛋白的关键互作蛋白。连接黏附分子样蛋白可直接结合STAT1，下调其蛋白与磷酸化水平。功能回补实验表明，STAT1过表达可逆转连接黏附分子样蛋白对黏附分子的抑制，敲低STAT1则缓解连接黏附分子样蛋白缺失引发的黏附分子上调。

进一步研究发现，连接黏附分子样蛋白并不影响STAT1的转录水平，而是通过促进其泛素-蛋白酶体途径的蛋白降解来发挥作用。深入机制研究表明，连接黏附分子样蛋白能够直接结合E3泛素连接酶含三方基序25，并促进含三方基序 25与STAT1形成复合物，从而介导STAT1的泛素化蛋白降解。