阿尔茨海默病展望：争议与未来方向Giovanni B Frisoni
通过在随机对照试验中进行药物干预，阿尔茨海默病患者的大脑 β-淀粉样蛋白病理负荷以及认知和功能衰退的速度首次得以降低。然而，对于抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的 3 期随机对照试验结果，各方解读不一：一些专家支持其具有临床意义的疾病修饰（disease-modifying）作用，而另一些专家则认为其获益风险比不足，反对其上市许可。在本系列的最后一篇论文中，我们将讨论这些截然不同的观点，所有这些观点的初衷都是为了改善阿尔茨海默病患者或高危人群的生活质量。我们将用于治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体与其他疾病（如癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎）的生物制剂在疗效、社会成本和普遍适用性方面进行了对比，并将这场辩论置于现代个性化医疗的大背景下。我们将讨论当前的临床实践意义、针对 β-淀粉样蛋白和非淀粉样蛋白靶点的未来发展（这些靶点可能对患者具有更高的临床疗效和更少的副作用），以及针对高危人群的大规模预防干预措施。
从多发性硬化症、某些癌症到类风湿性关节炎，生物制剂已显著改善了患者的护理和预后。Lecanemab 和Donanemab 是首批具有确凿证据表明能减少阿尔茨海默病认知和功能衰退的单克隆抗体。当向监管机构提交上市许可申请时，阿尔茨海默病专家界表现出了广泛的反应，从热烈支持到强烈反对不一而足。为什么会出现这种分歧？痴呆症领域，特别是阿尔茨海默病领域和社区有什么特殊之处导致了这种反应的分歧？为什么针对其他疾病（如多发性硬化症或类风湿性关节炎）的治疗创新，尽管对残疾的影响相似，却受到了如此不同的欢迎？本系列论文利用历史、临床和科学方面的考量，探讨了为什么一种被一些人预示为突破的治疗方法，却被另一些人忧心忡忡地接受。
抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体并非影响阿尔茨海默病的唯一重大创新，也不仅仅是即将在短期内产生影响的创新。针对非淀粉样蛋白通路的药物正在积极探索中。与目前的认知障碍神经心理学评估相比，涵盖生理学或病理学测量的数字生物标志物（例如通过数字健康技术）有望实现更灵敏和可扩展的筛查。新的影像学和体液生物标志物（包括血液生物标志物）已经出现，它们能准确区分与阿尔茨海默病相关的生物学变化，为重新绘制神经退行性疾病的临床分类铺平了道路。随着对风险因素认识的提高，针对无认知障碍但患阿尔茨海默病风险较高的人群，试点二级预防项目得以开展。
最后，阿尔茨海默病的术语可能会令人困惑；因此，本系列采用了 Petersen 及其同事提出的命名法。具体术语在本系列的第一篇论文中介绍。在这里，我们将优先提及“认知障碍”（cognitive impairment）和“神经认知障碍”（neurocognitive disorders），并将“痴呆”（dementia）一词的使用限制在特指与日常生活活动受损相关的认知障碍，或当其属于当前公认的分类学（如路易体痴呆）时。
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检索策略与纳入标准
我们系统检索了PubMed、Embase、Scopus及Cochrane数据库中自2020年1月1日至2025年3月1日期间发表的文献。检索范围限定为英文发表的研究，并采用以下关键词及其在PubMed（MeSH主题词）和Embase（Emtree主题词）中的不同组合进行检索：“阿尔茨海默病”、“认知障碍”、“痴呆症”、“抗淀粉样蛋白”、“单克隆抗体”、“仑卡奈单抗”、“多奈单抗”、“症状性”、“疾病修饰*”、“淀粉样蛋白相关影像学异常”、“ARIA”、“临床意义”、“停药*”、“载脂蛋白E”、“肿瘤学”、“癌症”、“生物制剂”、“类风湿关节炎”、“残疾”、“发病率”、“生活质量”、“无病生存期”、“无进展生存期”、“成本效益”、“医疗卫生”、“疾病负担”、“多发性硬化”、“伤残调整生命年”、“伤残调整*”、“成本”、“生物标志物”、“二级预防”以及“一级预防”。我们优先纳入来自临床试验、系统评价、荟萃分析及合并研究中最具说服力的证据。同时，我们也审阅了同期发布的关于阿尔茨海默病、认知障碍及痴呆症诊断的相关指南与立场声明。针对早期乳腺癌（曲妥珠单抗）、肺癌（帕博利珠单抗）、多发性硬化（奥瑞珠单抗）及类风湿关节炎（托珠单抗）的生物制剂选择，是基于现有采用与阿尔茨海默病残疾预防同质化终点的随机临床试验而确定的。检索过程中未设置基于成本、疗效及安全性的筛选条件。
阿尔茨海默病最早于 1906 年被描述，并由 Kraepelin 于 1910 年命名。直到 1976 年，Robert Katzman 才规定阿尔茨海默病和老年性痴呆是一个单一的过程，因此应被视为一种单一的疾病，并将阿尔茨海默病描述为主要杀手。这一重构为阿尔茨海默病研究铺平了道路，从“脑的十年”（1990 年至 1999 年）一直延续到现代的疾病研究。在早年，甚至在今天的许多记忆门诊中，高收入国家的认知障碍患者的诊断和管理仍然使用低技术手段和低成本工具，包括神经心理学测试、有时进行 CT 扫描、传统的老年医学知识，以及经常不恰当使用的精神药物。
从 Katzman 的开创性论文发表到第一种对症药物（即他克林tacrine，一种胆碱酯酶抑制剂，1993 年）开发并上市，历时 17 年。他克林因严重的肝毒性很快停产，取而代之的是自 1996 年起获批临床使用的胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐donepezil、卡巴拉汀rivastigmine和加兰他敏galantamine），以及 2002 年获批的部分 NMDA 受体拮抗剂美金刚memantine。胆碱酯酶抑制剂和美金刚的 3 期试验显示，接受治疗的痴呆患者在认知方面获益。这些结果被解读为将认知障碍和残疾的进展延缓了约 6 个月（在跨度超过 10 年的临床自然病程背景下）。这种解读最初导致了胆碱酯酶抑制剂和美金刚的广泛处方，但在随后的几年里，人们对其临床影响的怀疑日益增加。
2016 年，法国卫生高级管理局指出，胆碱酯酶抑制剂和美金刚的医疗效益“不足以证明将其纳入国家健康保险计划的报销范围是合理的”。法国于 2018 年取消了报销，使该国每年节省了 9000 万欧元的药物费用。继法国之后，阿尔巴尼亚和拉脱维亚也采取了类似措施，但所有其他欧洲国家的国家卫生系统继续报销或提供这些药物。2010 年代初，当新的昂贵生物标志物（如 β-淀粉样蛋白 PET）可用于一种许多人仍认为无法治疗的疾病时，关于阿尔茨海默病患者资源使用的争论变得更加激烈。
单克隆抗体和血液生物标志物
自 2021 年以来，由于美国食品药品监督管理局（FDA）基于两项 3 期试验中 β-淀粉样蛋白斑块的有效清除作为替代终点（其中仅有一项显示出临床结果获益的信号），极具争议地加速批准了Aducanumab，当代证据基础评估的分歧愈发扩大。在 Aducanumab 结果模棱两可之后，Lecanemab 和Donanemab 在大型且设计合理的试验中，提供了明确且可复制的修正阿尔茨海默病患者认知和功能轨迹的信号。尽管接受治疗和未接受治疗的患者在 18 个月的试验期内认知功能均有所恶化，但接受治疗的患者平均衰退程度较轻。Lecanemab 和 Donanemab 已基于临床结果的疗效获得了 FDA 和其他卫生当局的传统批准。重要的是，当将抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体试验作为一个整体考虑时（即试验结果与试验中的平均淀粉样蛋白 PET 反应），β-淀粉样蛋白斑块的清除与认知衰退减缓程度之间存在直接相关性。
接受治疗的试验参与者中有 3% 到 6% 出现了导致症状的脑水肿或出血。在安慰剂对照阶段和开放标签扩展阶段，接受 Lecanemab 治疗的 1612 名参与者中有4 人死亡，接受 Donanemab 治疗的 2031 名参与者中有 5 人死亡。在这些与治疗相关的死亡病例中，一名参与者接受了组织纤溶酶原激活剂治疗，另一名接受了抗凝剂治疗，这引发了关于药物与抗凝和溶栓治疗可能存在致命相互作用的警告。目前尚不清楚 10-18% 出现无症状治疗相关性脑水肿或出血的患者的长期预后。
单克隆抗体的出现正值阿尔茨海默病的另一个重大机遇日益成熟之际。在专科环境中，测量阿尔茨海默病病理的血液生物标志物（Aβ42 与 Aβ40 的比率[Aβ42/40] 和苏氨酸 217 磷酸化 tau [p-tau217]）已进入越来越多的国家（如美国、日本、英国和中国）的临床实践以辅助诊断。这些测量指标已被证明与 PET 成像、脑脊液 (CSF) 生物标志物和死后诊断具有良好的一致性。几种 p-tau217 血液检测在预测脑 PET 淀粉样蛋白状态方面与 CSF 检测一样好，甚至更好。血液研究检测现已适应高通量临床病理平台，并可在美国和其他几个国家用于临床。这些血液检测目前正在初级保健和真实世界环境中进行验证。尽管早在二十多年前就已知阿尔茨海默病病理学改变早于临床症状约 10-20 年，但可扩展的诊断测试和针对阿尔茨海默病病理药物的出现，为在无认知障碍人群中筛查病理创造了潜力，也引发了相关问题。
在人群层面的流行病学数据为在阿尔茨海默病及其他认知障碍方面投入大量研究资金提供了有力依据。然而，在阿尔茨海默病的检测和治疗方面虽取得了显著进展（在这类病例中，认知障碍可归因于淀粉样蛋白级联反应），但对于年龄更大（超过80岁）、因多种因素（即包括阿尔茨海默病相关神经病理学改变、身体疾病以及社会心理因素等多种情况的组合）导致认知障碍的阿尔茨海默病患者这一更大群体而言，却未出现类似的进展。这一知识空白导致了不同场景下医生之间交流的脱节：一方是在基层医院病房看诊认知障碍老年患者的医生，另一方是在神经科和专科门诊看诊认知障碍年轻患者（病情为较单纯的神经退行性病变）的医生。对年轻患者群体管理方式可能迅速改变的前景引发了人们的担忧，即老年患者群体可能会被忽视和置后。这正是本系列论文所讨论的诸多争议的核心所在。
专家群体中有三种方法可寻，这与普通医学文献中的情况类似，所有这些方法都旨在为认知障碍和阿尔茨海默病患者提供有意义的解答（见表1）。这些不同观点源于对医学知识和实践中传统且公认要素的不同优先级排序，即疾病机制、患者护理与忠诚以及社区福祉。虽然这些方法不一定相互排斥，但每种方法对社会都有不同的影响、益处、潜在危害和成本，下文将对此展开讨论。以疾病为中心、以患者为中心和以人群为中心的方法这几个章节分别由这三种方法的倡导者撰写（CRJ撰写以疾病为中心的部分；BD撰写以患者为中心的部分；CB和SW撰写以人群为中心的部分）
疾病为中心的方法 (Disease-centred approach)
阿尔茨海默病的生物学方法基于这样一个概念，即该疾病由其独特的神经病理学（β-淀粉样蛋白斑块和tau 神经原纤维缠结）定义。因此，通过准确且特异性的生物标志物检测到中度至高度的阿尔茨海默病病理，等同于诊断该疾病。该疾病存在于一个连续体中，始于无症状个体中阿尔茨海默病病理生物标志物的出现。在临床前阶段，疾病在生物学上不断进展，当达到足够的病理负荷时，症状出现并随之恶化。存在因果机制；是疾病导致了症状，而非反之。
阿尔茨海默病的疾病特异性生物标志物（即核心生物标志物）可分为两大类。病理生理学生物标志物或核心 1 （core 1）生物标志物包括 β-淀粉样蛋白 PET、经批准的 CSF Aβ42/40、tau/Aβ42、p-tau/Aβ42 检测，以及准确的血浆 p-tau 检测。这些生物标志物在疾病早期发生变化，在整个病程中保持异常，通常用于诊断。拓扑性的、下游或核心 2 （core 2）生物标志物，如 tau-PET，反映 tau 蛋白病变，在疾病病程较晚时发生变化，最适合用于分期和预后。
关于核心 1 生物标志物的一个普遍误解是，它们仅指示 β-淀粉样蛋白斑块的存在，因此，由于中度或高度阿尔茨海默病病理的诊断需要斑块和缠结同时存在，单一的异常核心 1 生物标志物并不代表更广泛的阿尔茨海默病病理。核心 1 生物标志物无法检测到轻微的疾病病理。异常的核心 1 生物标志物在 95% 以上的有症状个体和 74-87% 的无症状个体中代表中度至高度的疾病病理。因此，在大多数情况下，通过异常的核心 1 生物标志物诊断阿尔茨海默病符合阿尔茨海默病的经典神经病理学定义——即 β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结。
基于生物学的方法建立在一个假设之上，即阿尔茨海默病引起的症状反映了神经纤维网（neuropil）的损伤或丧失。当个体出现症状时，已经发生了广泛且不可逆的神经元丧失。疾病过程中进行治疗干预的最佳时间点应尽可能早，以避免或延缓不可逆的神经元丧失。医学中每一个可以在症状出现前检测到疾病的领域都采取了这种方法。然而，目前尚未批准针对无症状个体的疾病靶向干预措施，在此之前，针对该人群的生物标志物检测应保留用于观察性研究和临床试验。
以患者为中心的方法 (Patient-centred approach)
医疗行为建立在患者与医生之间基于行善（beneficence）和不伤害（non-maleficence）共同假设的契约/联盟之上。通过将这种方法推广到人群，可以实现社区健康的改善。只要证据表明与健康相关的生活质量得到改善，对疾病机制或治疗干预的病理生理学知识不完整或缺失（例如偶然的治疗发现）是可以接受的。
患者与医生之间信息的双向和诚实交流是信托关系的关键，并允许患者参与治疗，这反过来又是最佳护理的关键。沟通诊断会在患者的想象中唤起疾病叙事，不同的诊断标签会唤起不同的叙事。阿尔茨海默病的通俗叙事是一种无法治愈的疾病，总是导致严重的残疾和个人尊严的丧失。阿尔茨海默病的标签应保留给那些有认知障碍且疾病病理生物标志物呈阳性的个体，因为这些个体几乎无一例外地会出现认知和功能恶化。虽然缺乏适当设计的相关研究，但一些研究表明，一名 65 岁且淀粉样蛋白生物标志物阳性但无认知障碍的男性，其一生中发展为认知障碍的风险约为20-40%。这种方法类似于亨廷顿病的生物学标准，即拥有 36 到 39 个 CAG 重复序列的人被认为发展为该表型的高风险人群，但不被视为受该疾病影响。另一方面，与仅有脑淀粉样蛋白相比，新皮质中同时存在 β-淀粉样蛋白和 tau 病理证据的个体发展为认知障碍的风险要高得多，在等待证实性研究的同时，他们是“症状前阿尔茨海默病”标签的合适人选。