7500万患者或将迎来乙肝重磅新药丁香园
乙肝又有新药了，还是全球首款？
最近，GSK（葛兰素史克）全新乙肝药物 Bepirovirsen 传来消息：关键 3 期临床试验已达主要终点，展现出具有临床意义的「功能性治愈」效果。
GSK 官网截图
GSK 计划，将在 2026 年第一季度开始递交上市申请。如果能顺利获批，Bepirovirsen 将成为全球首款可以实现乙肝功能性治愈的反义寡核苷酸（ASO）药物。
而对于乙肝患者来说，它的出现意味着什么，又将带来哪些改变？
全球 2.5 亿患者，有药但是治不好
WHO 最新数据显示，全球约有 2.5 亿人感染慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，每年有 120 万新发乙肝病毒感染者，仅 2022 年一年，乙肝就导致约 110 万人死亡。[1]
而其中，中国的慢性乙肝病毒感染者约 7500 万人，约占全球总数的三分之一。
一直以来，乙肝临床治疗面临的最大难题是「发现」。
某头部三甲医院感染科副主任医师闻悦（化名）分享了这样一个案例。一位 40 岁男性，偶然因腹胀来医院就诊，却意外查出肝硬化、肝癌晚期，且伴有肺转移。
也是直到这时，患者才知道自己原来感染了乙肝病毒。「手术、介入、用药的效果都不理想，家属也在考虑是否放弃治疗。」在头部大三甲，这样的情况并不少见，但仍然令人痛心，「如果能早十年发现，都不至于到现在的程度。」
一家肝病医院门口，患者前来就诊（图源：视觉中国）
即便是好不容易走进了诊室的患者，还要面临第二重难关——治疗。
乙肝，时至今日仍然是一个无法治愈的疾病，原因很大程度上在于乙肝病毒的特征。
乙肝病毒感染肝细胞后 ，会在细胞核内留下一种长期存在的共价闭合环状 DNA（cccDNA）。cccDNA 就像一个永久运行的木马病毒文件夹，结构非常稳定，难以被宿主免疫系统识别，也无法被现有药物清除。一旦治疗暂停，cccDNA 可以重新激活病毒复制。
目前，临床上用于乙肝治疗的，主要有两大类药物：核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素。
以恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦为代表的 NAs，本质上是乙肝病毒逆转录酶的「假原料」。NAs 会被病毒逆转录酶误认为是真正的核苷酸，从而导致病毒 DNA 无法合成，血液中的病毒 DNA 快速下降。
「NAs 是目前使用最广泛的一类药物，优点非常明显：用药简单、副作用小、患者依从性高，而且价格也比较低。」广东医科大学附属医院感染医学中心主任韩焕钦这样说。
但是，NAs 只能作用在复制阶段，无法直接影响到细胞核内的 cccDNA，这也意味着一旦停药，复制立刻恢复。
「NAs 的停药条件非常严格，基本要达到表面抗原转阴。但现实情况是，99% 以上的患者都很难达到这一点。」韩焕钦说。
也正因为如此，2022 版《中国慢性乙型肝炎防治指南》中明确指出，大部分患者需要长期 NAs 治疗，停药后病毒学复发率高。
《中国慢性乙型肝炎防治指南》截图
与 NAs 不同，干扰素并不单纯打击病毒，而是广谱免疫调节。
干扰素可诱导肝细胞表达一系列干扰素刺激基因（ISGs），抑制病毒转录和蛋白合成，同时增强机体先天及适应性免疫反应，改善慢性乙肝患者中普遍存在的免疫耐受和 T 细胞功能耗竭状态。
从原理上来说，干扰素有望实现长期的病毒学控制。
「在一部分优势人群中，比如基线表面抗原较低的患者，是有机会实现表面抗原转阴，也就是临床治愈。」韩焕钦说，「如果患者没有肝硬化和肝癌，一旦实现临床治愈，是可以停药的。」
但韩焕钦同样指出，由于干扰素费用相对较高，48 周的整体治疗费用大概在 2～3 万元，且副作用相对更明显，因此，在临床广泛应用上也存在一定的局限性。
乙肝，为什么需要功能性治愈？
无法治愈，意味着多数乙肝患者需要长期甚至终身服药。亚太肝病学会曾在相关论文中强调：
患者的依从性、长期治疗意愿、经济成本与长期治疗期间的不良结局相关。多项临床研究提示，随着治疗时间的延长，患者的依从性显著下降。长期治疗意愿低或对药物经济成本承担能力低的患者，在长期治疗期间可能发生自行停药或失访。[3]
那么，乙肝的治疗，还有没有一个更清晰、更可达成的目标？2013 年前后，「功能性治愈」这个关键词开始进入乙肝治疗的视野。
《中国慢性乙型肝炎防治指南》中将乙肝的功能性治愈定义为：
停止治疗后乙肝表面抗原（HBsAg）持续阴性，伴或不伴乙肝表面抗体（抗-HBs），HBV DNA 低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞核内可能仍存在 cccDNA。
《指南》同时明确指出，对于部分适合条件的慢乙肝患者，应追求功能性治愈。
《中国慢性乙型肝炎防治指南》截图
「我现在吃药控制得好好的，为什么还需要追求临床治愈？」
面对这个许多患者可能都有的问题，中山大学附属第三医院高志良教授曾用这样一组数据作以回答：
未抗病毒治疗的慢性乙肝患者和肝硬化患者的肝癌发生率为 14.9% 和 53.1%；
抗病毒治疗的慢性乙肝患者和肝硬化患者的肝癌发生率为 10.7% 和 31.9%；
而达到临床治愈的慢性乙肝患者肝癌发生率仅 0.6～1.88%。
这组数据，正来自中国慢乙肝临床治愈工程项目——珠峰工程——旨在推动更多患者实现临床治愈，而不是仅仅病毒学抑制。
基于现有药物，珠峰工程的核心治疗策略是：在 NAs 抑制病毒复制基础上，加用或序贯使用 PEG-IFNα（聚乙二醇干扰素 α-2b）治疗 48 周——这也是目前临床上探索出最有希望的功能性治愈方案。
2025 年 5 月，珠峰工程最新公开的 7 年数据显示，截至当时，已累计筛选患者 43,349 例，有效入组 33,466 例，功能性治愈（HBsAg 清除）病例达到 10,240 例，项目治愈数已远超最初设定的 8,848 例目标。
在符合严格方案分析人群（PP）中，接受 PEG-IFNα 治疗 48 周时 HBsAg 清除率约 33.8%；停药超过 24 周的患者中，HBsAg 清除率仍在约 35.6%。
不过，需要注意的是，珠峰工程设定了多个严格要求，限制了适用人群范围，治疗方案还不能直接推广至所有慢乙肝患者。
今年 1 月，GKS 公布 Bepirovirsen 的 B-Well 1 和 B-Well 2 三期临床试验积极结果。两项试验均达到主要终点，Bepirovirsen 显示出了具有统计学意义和临床意义的功能性治愈率。尤其是在 HBsAg≤1000 IU/ml 的患者中，效果更为显著。
在消息公布后，这款药迅速引起了广泛关注，甚至有人认为：「乙肝患者有望迎来功能性治愈时代。」
不过，这种评价或许有些过于乐观了。
闻悦认为，Bepirovirsen 的定位很可能不是取代现有治疗，而是拓展新的联合或序贯治疗方案：「NAs 和干扰素依然会是基础药物。」
韩焕钦对 Bepirovirsen 同样持客观冷静的态度；「这款反义寡核苷酸药物在业内一直非常受到关注 ，但必须强调的是，可能并没有达到许多报道中提到的『神奇』的程度。」
闻悦还提到，停药后的复发问题同样值得关注。
研究数据显示，在停药后 24 周的随访中，单独使用 Bepirovirsen 的复发率为 63～75%，若序贯干扰素，复发率则降至 0～58%。「长期对病毒抑制的效果，以及更远期对肝癌、肝硬化发病率的影响，还需要更多随访数据来证明。」
Bepirovirsen 并不是唯一正在开发的候选药物，在全球范围内，还有许多针对乙肝功能性治愈的不同药物正处于开发中。
