我国青霉素是怎样诞生的？chufang博客

2016年9月30日，《苏州日报》B02版刊登“中国抗生素事业奠基人张为申”一文（作者：施晓平），称：“当年如果不是张为申及时找到了青霉素主要进口原料（玉米浆和乳糖）的廉价替代方法，我国的青霉素投产不知道要晚多少年，价格下降到普通百姓能承受的地步也不知要到什么时候。凭着张为申当年举足轻重的地位和巨大贡献，他被公认为‘中国抗生素事业奠基人’。”又称：“（张为申）先后完成了用棉籽饼粉代替玉米浆、用玉米粉代替乳糖的研究，由此奠定了具有中国特色的青霉素发酵工业的基础，他也因此闻名于国际学术界。上海第三制药厂1953年投产青霉素时，正是用了他的研究成果和他带回来的新青霉素菌种。”

又，1986年的《药学通报》（第21卷第6期）上也刊载过“中国抗生素事业的奠基人之一——张为申教授”的文章（作者：蔡年生），称：“有了菌种，但国内仍缺乏生产所需要的乳糖和玉米浆等主要原料，张教授从实际出发，开展了原料代用品的研究，成功地用肥田的棉子（籽）饼粉代替玉米浆，用玉米面代替乳糖，不仅解决了原料代用品问题，而且大大降低了成本。随即又亲自带领科研人员深入上海第三制药厂进行中试放大，经过反复研究，提高了发酵单位，为解决我国青霉素的工业生产作出了突出的贡献。”

图片说明：该报道影印件（局部）

合着这两段文字，笔者似乎拿捏出这样一个“结论”：“张为申教授‘及时地找到’并‘成功地完成’了青霉素生产所需的进口原料（玉米浆和乳糖）的替代方法，并将他的成果于1953年应用到了上海第三制药厂的青霉素工业化生产之中。”

那么，实际情况又是怎样的？

二、我国青霉素发轫于中防处和汤、童、马[1]

1910年末，东北肺鼠疫大流行，清政府派中国卫生防疫事业的先驱伍连德带领防疫团队赶赴疫区开展防治工作，前后用了不到４个月的时间，靠着防疫团队高达10%的殉职率，一场数百年罕见的鼠疫被“剿灭”，开创了中国运用现代医学手段对流行病进行防控的历史。但1917年绥远（今河北、内蒙一带）又有了鼠疫，并蔓延至晋、冀两省，致使3万余人死亡。

鉴此，当时的北洋政府开始酝酿，要在内政部下建立一个永久性的防疫机构。1919年3月，在北京天坛内西南隅神乐署辟地（后扩展至近百亩），成立了中央防疫处（简称“中防处”），内政部卫生司时任司长刘道仁兼处长。这是中国第一个由中央政府设立的国家卫生防疫机构，旨在开展有关血清疫苗的研究和生产，并负责全国范围内的传染病防治工作。

随后的30年间，因时局动荡和日寇侵华等，中防处被迫数次搬迁。1935年，国民政府卫生署令天坛中防处迁往南京，原址改成中防处北平制造所（常称天坛或北平分所）。1937年11月20日，南京国民政府迁都重庆，中防处迁往了长沙。1938年，汤飞凡受命从上海来到长沙准备重振中防处（不日，任处长），可战火日渐逼近。1939年中防处又迁到昆明，一边暂借昆华医院一旧楼内过渡，一边汤飞凡负责在滇池边之西山脚下的高峣村建造新舍，于1941年启用。“研究人员每周在汤飞凡家中举行一次读书会，交流讨论世界微生物学的发展情况。正是在这样的文献讨论会上，拉开了我国青霉素研制的序幕”。

汤飞凡（1897.8.20～1958.9.30），湖南醴陵人。衣原体[2]之父，医学微生物学家。1914年入湘雅医学专门学校，1921年毕业，获湘雅医学院医学博士学位。之后任教于北京协和医院。1926年被政府派往美国哈佛医学院从事细菌学研究。1929年回国，在上海中央大学医学院（即后来的上海第一医学院）等处从事细菌学教学与研究工作。

汤飞凡在《吾国自制青霉素的回顾与前瞻》一文中回忆道：[3]“民国三十年秋，昆明中央防疫处文献会之某次周会内，曾由魏曦技正报告：关于Abraham，Chain和Florey诸氏在Lancet（柳叶刀，笔者注）杂志上，所发表对于青霉素或盘尼西林之研究一文，据称青霉素，既无毒质，且具充分杀菌效能，对于战争必有莫大贡献。因此引起吾人深切之注意，同时以青霉素既系霉菌所产之物，则其制造，自属生物学制品范围之内，是以吾人深欲一为试探。”从1941年冬至1944年春，在汤飞凡带领下，昆明中防所的樊庆笙、魏曦、朱既明、黄有为、卢锦汉等经过上百次试验，终于1944年9月5日利用从旧皮鞋等上获得了帚状霉菌，通过液面培养法（液体培养基），研制出了中国第一批5万单位/瓶的青霉素。[4]

图片说明：中防处庆祝同盟国胜利大会全体职员合影

（此照摄于1945年9月2日昆明中防处大楼前，正值中国首批青霉素诞生之际。）

1945年1月，中央防疫处改称中央防疫实验处。1946年6月，昆明的中防处奉命迁回北平天坛旧址，处长汤飞凡主持“复员”建设，组织设立了抗生素研究室并建造青霉素制造室[5]，邀请童村任技师、马誉澂任副技师，刘璞、黄大馪、徐尚志为技术员，还有专员李连盛和技术生王茂林、王正华等。

童村（1906.6.26～1994.4.12），辽宁沈阳人。医学家，微生物学家。1926年考入燕京大学医预科，1929年修完必修课程，进入北平协和医学院深造，1934年毕业获医学博士学位，继而在协和医院、协和医学院从事医学临床和教学工作。1940年去美国约翰·霍普金斯大学进修公共卫生学，其间（1941年）他开始研究青霉素，并发表有论文；1942年获公共卫生学博士学位，后留校任教。1945年秋回国，翌年加盟（北平）中防处，任简任技正（技师），参与青霉素的研制工作。

图片说明：童村（左1）、汤飞凡（右1）等在天坛中防处实验楼门口留影

马誉澂（1903.4.1～1966.7.30），广东顺德人。抗生素研究、制备的开拓者，抗生素制造理论、生产技术和专业教育的奠基者。1927年毕业于燕京大学化学系，后在北平协和医院工作，担任临床化验室主任。1946年6月加盟（北平）中防处，任副技师，与童村等一起研制青霉素。

1947年元旦，中防处青霉素制造室落成。这个制造室安装了美国医药助华会捐赠的发酵、提炼以及冷冻、真空干燥等设备，较为完备，做实验和研究都很方便。这是中国当时仅有的抗生素生产设备，规模相当于一个示范厂或中试车间。

设备安装后，童村、马誉澂等立即进行调试，很快投入了生产，但青霉素的发酵效价只有100单位/毫升。[6]另外，发酵用的培养基是一种专用的玉蜀黍浸出液（制备淀粉和葡萄糖的副产品），我国没有生产，只能依靠美国进口，“仅运费一项就十分可观，加之外汇申请困难，运输时间旷日持久，非常耽误事”。为此，汤飞凡、童村、马誉澂等积极寻找替代品，先后试验过豆类等富含蛋白质的农作物浸剂，但效果不理想，“遍查文献，也未发现与进口玉蜀黍媲美者”。

图片说明：马誉澂（左）和童村正在做青霉素提炼工艺的试验（约1947年秋冬）

此时，童村建议使用棉仔饼进行试验，结果发现效果不错。他们又对生产设备和工艺作了改进和调整，如改装培养罐，加快搅拌器的速度等。1948年1月，用棉仔饼替代美国进口玉蜀黍酶化物的试验获得成功，发酵效价增至400单位/毫升。继之，他们在培养基中加入甲苯醋酸（苯乙酸），产量进一步提高，效价最终达到750单位/毫升，可周产10万单位/瓶的青霉素500-1000瓶不等。

其后，青霉素制造室扩大了干燥箱，启用了自动分装器，加装了较大的冷藏室。署名中防所童村、马誉澂、汤飞凡的“棉籽饼酶化物与青霉素之制造”研究论文，后发表在1950年5月出版的《中华新医学报》（第1卷第1期p10-11）上。据统计，1948年中防处共生产20万单位/瓶的青霉素11338瓶，售出10143瓶，不仅补贴了研制经费，更是惠及了病患。

图片说明：汤飞凡向国民政府卫生部长刘瑞恒介绍国产青霉素产品（天坛中央防疫处）

三、马誉澂发明了青霉素的结晶方法

1948年4月，童村调往上海，出任政府善后事业保管委员会青霉素实验组简任技正，[7]中防处的青霉素研制工作由马誉澂主持。[8]8月，马誉澂受国民政府卫生部派遣，前往加拿大多伦多大学卫生学院进修抗生素制造。1949年春，他通过该院院长的引荐，去了康诺医学研究所附属青霉素厂实习，为期4个月。1949年夏，他又去美国作了3个月的青霉素生产考察。

当时，青霉素水提液经冷冻干燥后制得的成品为黄色无定形粉末，中防处生产的就是这种产品，它不耐热，需冷藏保存。由于产量少，成品一下线就被用于临床，故不存在久放问题。但要实现工业化生产，却必须考虑制成结晶。国际上，1943年Wintersteiner和Abraham就曾分别制得苄青霉素（G）和戊烯青霉素（F）晶体，并于1945年确认了G、F等各型青霉素的存在，为结晶方法奠定了基础。其后，他们继续改进并应用到工业生产中，但结晶方法“秘而不宣”。