全球首个，晚期患者生存期翻倍

全球每年约有 97 万人新确诊胃癌，约 66 万人因胃癌死亡。其中，中国新发病例约 36 万例，死亡约 26 万例。大约全球每 3 名胃癌死亡患者中，就有 1 人来自中国。[1] 棘手的是，胃癌早期症状常不典型，不少患者确诊时已处于中晚期。一线治疗失败后，随着治疗线数增加，患者的治疗选择愈发有限，生存预后也往往更差。 如今，一项由中国学者牵头的全球 Ⅲ 期临床研究，给这个局面带来了新的突破。 2026 年 10 月 25 日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会主席研讨会上，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士公布了 CLARITY-Gastric01 研究结果。

图源： 现场拍摄 在接受三线及后线治疗的 CLDN18.2 阳性晚期胃食管腺癌患者中，新型抗体偶联药物（ADC）Sonesitatug vedotin（Sone-Ve，原 CMG901）将中位总生存期从 5.0 个月延长至 10.0 个月，死亡风险相对降低 53%。[2] 这是全球首个在这一后线治疗阶段显示生存获益的 CLDN18.2 靶向疗法。[3] 不过，这项研究还有一个现象值得关注，尽管患者的 OS 显著改善，但在二线及后线整体人群中，无进展生存期（PFS）却未达到统计学显著性。 如何理解这一试验结果？它将给晚期胃癌的临床诊疗带来哪些影响？丁香园特邀前期临床研究分中心主要研究者、河南省肿瘤医院罗素霞教授共同解读。

OS 翻倍，死亡风险降低 53% CLARITY-Gastric01 是一项全球多中心、随机、开放标签、申办方设盲的 Ⅲ 期临床试验，由徐瑞华院士担任主要研究者，在全球 19 个国家的 175 家中心开展。[2] 研究共纳入 532 名既往接受过治疗的 CLDN18.2 阳性晚期胃食管腺癌患者，随机分为 Sone-Ve 组（267）和对照组（265），其中 355 人为三线及后线治疗患者。 Sone-Ve 是一款靶向 CLDN18.2 的抗体偶联药物，其靶点 CLDN18.2 属于紧密连接蛋白，主要表达于正常胃黏膜上皮细胞。当胃上皮细胞发生癌变后，原有的细胞连接结构受到破坏，使 CLDN18.2 更容易暴露于肿瘤细胞表面，成为药物可以识别和攻击的靶点。[4,5] Sone-Ve 由靶向 CLDN18.2 的抗体、可裂解连接子和细胞毒性药物单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）组成，通过抗体识别肿瘤细胞表面的 CLDN18.2，将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。[6]

图源：参考资料 6 研究采用分阶段设计，第一阶段比较两种 Sone-Ve 剂量与研究者选择的治疗方案，第二阶段采用每 3 周一次、2.2 mg/kg 的 Sone-Ve 剂量继续研究。对照组采用研究者选择的治疗方案，包括当地认可的化疗或靶向治疗。[2] 研究设置了两个主要终点：三线及后线人群的 OS，以及二线及后线整体人群经 BICR 评估的 PFS。此外，二线及后线整体人群的 OS 为关键次要终点。 在预设的中期分析中，研究达到了三线及后线人群 OS 这一主要终点。Sone-Ve 组中位 OS 达到 10.0 个月，对照组仅为 5.0 个月（HR=0.47），死亡风险相对降低 53%。在 12 个月时，Sone-Ve 组仍有 38.1% 的患者存活，而对照组仅 18.1%。

图源：ESMO 2026 这一生存获益不仅体现在三线及后线患者中，在纳入全部 532 名患者的二线及后线整体人群中，OS 同样出现了显著改善。中位 OS 从 6.4 个月延长至 10.6 个月，增加 4.2 个月，死亡风险相对降低 42%（HR 0.58，95%CI 0.47～0.73）。 安全性方面，Sone-Ve 组三级及以上治疗相关不良事件发生率低于对照组（36.4% vs. 44.8%），但胃肠道不良反应更为常见。 对于已经接受多线治疗的晚期胃癌患者而言，这样的生存改善具有重要意义。 晚期胃癌患者进入二线及后线治疗后，生存获益极为有限。既往Ⅲ期临床试验显示，接受二线治疗的患者中位总生存期约为7～10个月，而在三线及后线治疗中，即使接受积极治疗，中位总生存期也可能仅有5～6个月。[7] CLARITY-Gastric01 首次通过全球 Ⅲ 期随机对照研究，证实 CLDN18.2 靶向 ADC 能够在这一治疗阶段带来明确的 OS 获益。 但在令人鼓舞的 OS 数据之外，研究的另一项主要终点却没有达到预期。 OS 显著改善，PFS 未达到统计学显著性？ 根据在 ESMO 最新公布的数据，在二线及后线整体人群中，经盲态独立中心审查（BICR, Blinded Independent Central Review）评估，Sone-Ve 组中位 PFS 为 4.2 个月，对照组为 3.8 个月，两组仅相差 0.4 个月（HR=0.77, 95%CI 0.62～0.96），未达到研究预设的统计学显著性标准。

图源：ESMO 2026 值得注意的是，在本研究中，研究者评估的 PFS 结果与 BICR 评估结果存在明显差异。 在研究者评估中，Sone-Ve 组中位 PFS 为 4.4 个月，对照组为 3.0 个月，HR 为 0.59（95%CI 0.48～0.73），提示更明显的治疗效应。但这一结果属于探索性分析，不能替代预设的 PFS 主要终点。 罗素霞教授表示，在晚期消化道肿瘤临床试验中，PFS 与 OS 结果不完全同步并不少见，不能仅凭其中一个指标判断药物的临床价值。 她解释，PFS 主要反映药物直接控制肿瘤进展的能力，而 OS 还可能受到后续序贯治疗、支持治疗、患者体能状态等多种因素影响。此外，样本量、随访时间，以及腹膜转移等预后不良因素在人群中的分布，也可能影响研究结果。

图源：参考资料 8 因此，对于两项终点结果不一致的研究，需要进一步分析患者特征、后续治疗和疾病进展评估等因素，不能简单认定其中某项指标更重要。 罗素霞教授建议，临床医生向患者解释疗效时，应讲清楚药物究竟能带来什么收益：是延缓肿瘤进展、减轻症状，还是已经证实能够延长生存期，同时也要说明可能出现的不良反应。 门槛降低，更多患者有望获益 除了 OS 获益，CLARITY-Gastric01 还有一个值得关注的特点，它大幅放宽了 CLDN18.2 阳性的入组标准。 此前，已获批用于晚期胃癌一线治疗的 CLDN18.2 单抗 zolbetuximab，其关键 Ⅲ 期研究要求至少 75% 的肿瘤细胞呈中等至强阳性膜染色。[9,10] 而 CLARITY-Gastric01 只要求至少 25% 的肿瘤细胞出现任意强度的 CLDN18.2 膜染色。根据阿斯利康披露的数据，约 60% 的相关胃癌或胃食管结合部癌患者符合这一标准。[3] 门槛降低后，疗效是否还能保持？ 本次 ESMO 公布的亚组分析给出了积极信号：在二线及后线患者中，CLDN18.2 表达比例 ≥75% 的患者，OS HR 为 0.59；表达比例为 25% 至不足 75% 的患者，OS HR 为 0.63。也就是说，CLDN18.2 表达比例相对较低的患者，同样观察到了生存获益。

图源：ESMO 2026 罗素霞教授认为，这一结果提示，CLDN18.2 靶向治疗的潜在获益人群可能比过去认为的更广。 但临床应用还有两个问题需要解决。 一是检测标准能否统一。不同检测平台、抗体克隆和病理医师的判读差异，都可能影响阳性结果的可靠性，罗素霞教授表示，「同样是『阳性』，不同中心判读一致性如果不好，到临床上就会出现『同样报告阳性，疗效差别很大』。」 二是 25% 的阈值能否直接用于临床。罗素霞教授强调，目前这一标准仍是研究入组标准，尚不能直接照搬为常规临床筛选标准。未来还需要比较不同表达水平患者的疗效，并建立统一的检测和判读规范。 对于 Sone-Ve 未来的临床定位，罗素霞教授认为，CLDN18.2 靶向治疗有望形成更加明确的分线布局，一线以已获批的标准联合方案为主，患者疾病进展后，再结合体能状态、既往治疗、CLDN18.2 表达水平及耐药特征，选择合适的后线治疗。 这项研究让 CLDN18.2 靶向治疗有望从一线延伸至后线，但如何准确筛选真正获益的患者，仍是下一步必须解决的问题。