罕见：双胞胎相继患癌死亡

癌症竟然还会人传人？ 最近，英国研究团队在 Nature Communications 发表了一项罕见的双胎病例研究：一对双胞胎姐妹，出生后不久竟先后死于同一种罕见癌症，一个只活了 12 天，另一个也没撑过第 9 周。[1] 更特殊的是，进一步研究发现，姐妹俩之所以死于相同的癌症，是因为其中一名胎儿的癌细胞，早在出生之前，就已经传播到了另一名胎儿体内。[1] 双胞胎姐妹相继死亡，原因竟是癌症「传染」 这对双胞胎姐妹名为 Amelia 和 Amaya，她们的母亲怀孕 33 周时进行了一次产前 MRI 检查，结果发现其中一名胎儿的左侧面部出现了异常肿块，而且还在不断增大。

图源：参考资料 1 因为这个异常结果，医生决定让姐妹们的母亲提前分娩，并于一周后对她实施了剖宫产手术。 结果却比预想得更加严重，出生时，两名婴儿的皮肤上都出现了多发紫红色结节，呈现出一种被称为「蓝莓松饼样皮疹」的特殊表现。[2]

蓝莓松饼样皮疹，非本病例 图源：参考资料 3 出生后的进一步检查发现，第一名婴儿面部和眼眶存在巨大肿块，肿瘤还累及周围骨骼和硬脑膜，甚至已经出现脑室内出血。除此之外，她的皮肤和肝脏也存在多发病灶。[2] 另一名婴儿虽然没有明显的面部肿块，但皮肤和肝脏也已出现多发病灶。[2]

图源：参考资料 1 病理及分子检测发现，两名婴儿都患有一种极其罕见的恶性圆细胞肿瘤，这种肿瘤具有特殊的 MN1::ZNF341 基因融合，恶性程度极高。由于病例十分罕见，目前还没有为它确立一个正式的独立病名。[1] 出生后，姐妹的病情仍在持续恶化。第一名婴儿由于病情严重，没有接受主动抗肿瘤治疗，出生仅 12 天便不幸死亡。[2] 另一名婴儿虽然接受了长春新碱、环磷酰胺化疗，却也没能有效控制病情。出生时，她的中枢神经系统尚未发现明显病变，但到第 6 周，检查发现广泛软脑膜病变、小脑病灶，伴有急性颅内出血和脑积水，最终，她也在出生后第 9 周离世。[2]

丁香园根据参考资料 1、2 整理制图 悲剧已经发生，但还有一个疑问没有得到解答：为什么姐妹俩会同时患上这种极其罕见的癌症？ 在家属的同意下，医生对两名婴儿进行了尸检，采集了她们的肿瘤及正常组织样本，用于后续研究。 英国维康桑格研究所、大奥蒙德街儿童医院等机构的研究人员对两名婴儿及胎盘的 45 份样本进行了基因分析。结果发现，取自两名胎儿的肿瘤样本，都携带着来源于其中一名胎儿的特征性体细胞变异。 由此，研究人员得出结论，癌症最先出现在胎儿 A 体内，并逐渐扩散至多个器官，到孕中期后段，部分癌细胞传播至胎儿 B 体内。根据临床和遗传学观察，肿瘤最可能的原发部位是胎儿 A 的面部肿块。 是的，某种意义上来说，癌症在这对姐妹间发生了「传染」。 癌症在双胞胎间传播，不是首例 通常情况下，我们认为癌症不会人传人，主要有两个方面的原因。 一是日常接触很难让一个人体内的活癌细胞进入另一个人体内；二是即使癌细胞成功进入，也通常会被免疫系统识别并排斥，难以继续生长。[4] 然而，这对双胞胎属于单绒毛膜同卵双胞胎，有着极为特殊的宫内环境。 首先，单绒双胎胎盘内部存在大量胎盘血管吻合支，两个胎儿血液循环互相连通，癌细胞可以顺着胎盘内的血管，从原发胎儿进入另一个胎儿的循环系统。[1]

图源：参考资料 1 与此同时，作为同卵双胞胎，两人的遗传背景高度一致，来自其中一人的癌细胞不容易被另一人的免疫系统识别为外来细胞，从而降低了发生免疫排斥的可能性。 再加上胎儿期免疫系统尚未发育成熟，对恶性克隆监视清除能力弱，癌细胞得以定植、增殖，最终发展成全身恶性肿瘤。 这些特殊条件的叠加，让通常难以在人与人之间传播的癌细胞，有机会在另一名胎儿体内存活并生长。 事实上，这并不是人类首次发现双胞胎之间可能发生癌细胞传播。 早在 2001 年，British Journal of Cancer 就报道过一对同卵双胞胎先后患上神经母细胞瘤的病例。两人确诊时间相隔约 6 个月，但肿瘤具有相同的关键基因异常。研究人员推测，癌细胞可能通过共用的胎盘，从一名胎儿传播至另一名胎儿。[5] 2010 年，Journal of Pediatric Surgery 又报道了一起类似病例。一对同卵双胞胎出生 4 个月后，其中一名婴儿因肝脏肿大就诊，随后被确诊患有神经母细胞瘤。另一名婴儿没有明显症状，但超声检查发现其肝脏也存在多个肿瘤病灶。[6] 进一步的分子检测显示，两人的肿瘤具有高度一致的遗传特征，研究人员认为，这强烈支持肿瘤在宫内经胎盘传播的可能性。

图源：参考资料 6 发生癌细胞传播并不一定意味着死亡。2019 年，British Journal of Cancer 报道了另一对同卵双胞胎的病例。两名同卵双胞胎在约 2 月龄时被诊断为 MS 期神经母细胞瘤，肿瘤分子特征高度相似。[7] 幸运的是，两人经过 4 个周期化疗后，病灶完全或接近完全消退，并在论文报道时实现了长期生存。[7] 厦门大学附属中山医院妇产科副主任医师陈春燕表示，这种传播只发生于单绒毛膜同卵双胎，双绒毛膜双胎不存在胎儿间血管交通，不会发生该类传播。普通日常生活接触、哺乳等完全不会发生该类癌症传播。 至于母体是否会被传播同样的癌症，目前还没有相关信息披露，陈春燕表示，从病理与文献来看，胎儿肿瘤细胞经过胎盘血管吻合在双胎之间传播，不等同于会逆向侵入母体，母体发生转移是极罕见事件，虽然不能完全排除，但总体风险很低。 这项研究，对临床意味着什么？ 本研究作者之一、共同通讯作者 Sam Behjati 在接受采访时提到，这是一场令人无比痛心的悲剧，姐妹的母亲曾明确表示，我们必须从中学到些什么。[8] 陈春燕表示，虽然这种病例极其罕见，但从妇产科医生的角度看，它有一个很重要的提醒。对于共用胎盘的双胞胎，一名胎儿被发现患有恶性肿瘤时，另一名胎儿即使看起来完全正常，也不能掉以轻心。 她认为，如果产前发现可疑的胎儿恶性肿瘤，应考虑让儿童肿瘤科等专科医生尽早参与，而不是等孩子出生后再讨论治疗。必要时，还可以结合胎盘病理和肿瘤基因检测，寻找癌细胞是否在双胎之间传播的蛛丝马迹。 当然，提前发现并不意味着一定能够挽救生命。对于已经在宫内广泛播散的高度恶性肿瘤，现有医学仍有很大局限。 但至少，通过对姐妹俩的肿瘤、正常组织和胎盘进行研究，研究人员更加清晰地还原了癌细胞在双胞胎之间传播的过程，也进一步揭示了同卵双胞胎在胚胎早期的发育机制。与此同时，这一病例的报道也为临床医生提供了新的警示。 研究人员在论文的致谢中写道：我们衷心感谢这个家庭参与我们的研究，我们将这项研究献给这对双胞胎姐妹，Amelia 和 Amaya，她们的母亲希望大家用她们的名字来称呼她们。