科学家揭示灵长类大脑皮层扩张分子机制

人类大脑状如核桃纹的新皮层显著扩张，是认知演进的重要基础之一。长期以来，人们更多关注人类特有的新基因——那些在人类谱系中“从无到有”的基因。但除了新基因，那些在哺乳动物中保守存在的古老基因，是否也会通过调控序列的演进，参与灵长类大脑皮层的渐进式扩张？ 近期，中国科学院昆明动物研究所石磊团队携手国际同行，开展了跨物种比较研究，鉴定出一个此前未被充分认识的古老保守基因CCNB1IP1。研究发现，该基因在灵长类大脑中的表达逐步升高，并通过降解一种调控细胞周期的关键蛋白、促进基底祖细胞增殖和神经元产出，参与推动皮层扩张。《自然·遗传学》发表了相关研究成果。

古老基因有新角色 大脑新皮层扩张与折叠，在灵长类演进中呈现同步加深趋势，其背后是神经祖细胞增殖能力的变化。在皮层平滑的小鼠脑中，神经元主要由脑室区的顶端祖细胞产生；而在灵长类脑中，一个名叫“脑室下区”的生发区大幅扩张，其中富含自我扩增能力更强的基底祖细胞——这被认为是皮层扩张的重要细胞学基础之一。 哪些分子在推动这一变化？此前发现的一些人类特有基因确实能促进皮层扩增，却解释不了另一个事实：皮层扩张与折叠程度是沿着灵长类演进史逐级加深的，而非人类谱系一次“突变”所致。研究团队以树鼩作为灵长类近缘外群，对小鼠、树鼩、猕猴和人类等多个物种的胚胎期大脑脑室下区展开转录组比较，从中鉴定出一个候选基因，认为它在灵长类大脑演化中承担了新的角色。 该基因并不年轻，但表达水平却越演进越高。它在灵长类诞生之前就已具备在大脑中表达的能力，此后沿演进时间线阶梯式攀升：皮层平滑的狨猴，表达量与树鼩相当；皮层开始出现褶皱的猕猴，表达量明显升高；到了人类，其表达量达到最高。定量分析显示，该基因的表达量与物种脑重、皮层折叠程度均呈显著正相关，与物种分歧时间亦高度吻合。 表达量为何能逐级升高？研究团队比较了基因周围的顺式调控元件，锁定了一段起关键作用的调控序列。这段序列的核心片段，其调控活性从树鼩到猴、猿再到人类逐步增强，与基因表达量的阶梯高度一致。进一步分析发现，核心片段上有一个关键位点：在人类中是碱基G，在黑猩猩等其他灵长类中是碱基A。 实验显示，把人类序列上这个位点从G改回A，调控活性显著下降；反过来，把黑猩猩序列上的A改成G，活性明显提高。转录因子预测和验证提示，这一处单碱基差异改变了两种转录因子与该序列的结合能力，进而影响调控活性。功能实验进一步证实：用基因编辑技术删去整段调控序列，该基因的表达显著下降。换句话说，基因本身没有变，变的是它上游的“调控开关”——顺式调控元件的演进，驱动了表达量的逐级上升。

灵长类大脑演进过程中基因表达的阶梯式攀升。 皮层结构影响认知功能？ 表达量升高是“因”还是“果”？研究团队从分子机制一路验证到动物模型。 该基因编码一种泛素连接酶——一种负责给目标蛋白打上降解标记的酶。实验证实，它能通过泛素化途径标记并降解一种调控细胞周期的转录因子，加速神经祖细胞的细胞周期、缩短细胞分裂前的准备阶段，让基底祖细胞更快地扩增，神经元的产出也随之增加。这条“打标记—促降解—细胞提速—祖细胞扩增”的链条，为皮层扩张提供了细胞学动力。 最有说服力的证据来自动物模型。团队运用条件性敲入技术，让原本大脑平滑的小鼠在神经祖细胞中表达人类版本的该基因。结果，部分敲入小鼠的皮层出现了类似灵长类脑部的折叠结构，局部脑回指数有所升高，上层神经元明显增多。行为学测试还显示，敲入小鼠在部分任务中表现出一定的认知功能差异，提示皮层结构改变可能影响特定认知功能，但仍需进一步研究验证。

基因敲入小鼠的皮层出现沟回结构。 这项研究，将保守基因的顺式调控演化置于灵长类皮层演进的舞台中央。它提示，人类大脑皮层的扩张与折叠，不仅依赖人类特有的新基因，也依赖古老基因调控开关的微调。CCNB1IP1在灵长类演进中逐步上调，增强了基底祖细胞的增殖，增加了上层神经元，从而为皮层扩张提供了细胞学基础。研究人员介绍，未来，相关转录因子在灵长类皮层发育中的因果作用、该基因对神经连接和认知功能的影响，仍值得进一步探索。