高龄女性的胚胎为何更难着床？

《自然·细胞生物学》最新研究揭示，高龄雌性小鼠胚胎的滋养外胚层存在异常增强的收缩活动，使囊胚变得“过硬过黏”，无法在着床过程中充分铺展。

一项发表于2026年8月《自然·细胞生物学》的研究首次将生殖衰老导致的着床失败，直接归因于胚胎自身的力学异常。来自美国、德国和西班牙的合作研究团队发现，来自高龄雌性小鼠的胚胎，其滋养外胚层存在异常增强的收缩活动，导致囊胚组织的表面张力和黏滞性升高，限制了胚胎在着床过程中向周围组织铺展，从而无法建立稳定的着床界面。

图源：Unsplash / National Cancer Institute

研究者把着床过程中的胚胎描述为一种具有主动收缩能力的“活性流体”：正常情况下，胚胎组织在接触界面后逐渐铺展；而高龄来源的胚胎由于收缩过强，难以发生这种形变。团队进一步分析人类胚胎与IVF临床数据，同样观察到与年龄相关的力学变化，并且这些变化与着床潜能相关。

这一发现将胚胎力学研究的关注点，从早期胚胎如何形成和扩张，进一步推进到一个直接关系生殖结局的问题：胚胎需要具备怎样的力学状态，才能完成着床？

受精数小时后，

胚胎的力学性质已显现差异

长期以来，人们认为胚胎发育是一个由基因调控、细胞信号和生化反应共同维持的过程。在辅助生殖中，胚胎师和医生在评估试管婴儿（IVF）胚胎时，主要依赖显微镜下观察到的形态学特征——细胞数目、卵裂速度、囊胚扩张程度、碎片多少，以及内细胞团和滋养外胚层的形态等。

过去二十年间，发育生物学与生物物理学逐渐交汇，研究者发现，胚胎不仅由基因和生物分子构成，也能够产生力、感受力，并根据这些变化调整自身行为。从受精后的透明带硬化，到卵裂球表面的皮质收缩；从囊胚腔内液体压力，到囊胚孵化；再到着床过程中滋养外胚层的主动收缩和组织铺展，力学因素参与了胚胎发育的全过程。

胚胎力学研究的一个重要问题是：受精卵的力学性质能否反映胚胎未来的发育潜能？

2016年，Yanez等人利用微吸管吸引法（micropipette aspiration），对受精后数小时的人和小鼠合子进行力学测量，并通过数学模型算出其黏弹性行为的参数。

所谓“黏弹性”，可以简单理解为：一个物体受到外力后，既具有一定的弹性，又会随着时间发生形变。因此，不同的细胞或胚胎可能表现出不同的形变速度和恢复方式。

研究发现，在人类和小鼠受精卵上测得的力学参数，与随后囊胚形成的能力存在关联。研究人员据此建立的模型，对人类和小鼠的胚胎囊胚形成潜能的预测，达到90%以上的精度。

研究人员进一步进比较了力学表型不同合子的转录组，发现其基因表达也存在明显差异，相关基因涉及卵母细胞成熟、DNA损伤修复、细胞应激以及受精相关过程。卵母细胞成熟状态以及受精后的皮质颗粒释放，会影响透明带的硬化过程，而透明带状态的变化又会影响合子的力学性质。

因此，合子的机力学型并不是一个与生物学过程无关的“物理数字”，反映了卵母细胞成熟、受精反应以及早期胚胎状态等多种因素。

8细胞期，胚胎为什么变得紧密？

受精之后胚胎开始持续的卵裂。到了8细胞阶段，原本相对松散的卵裂球逐渐扩大接触面积，胚胎细胞彼此之间的接触面积明显增加，排列也更加紧密。这就是经典的致密化（compaction）。

人们很容易把这一过程理解为“细胞之间的黏附增强了”。但Jean-Léon Maître等人在2015年的研究表明，致密化并不能简单归结为细胞黏附增强。

研究人员利用微吸管法测量小鼠8细胞胚胎不同界面的张力，发现在致密化过程中，细胞—培养基界面的张力大约增加了两倍。这个变化与胚胎皮质中的肌动蛋白—肌球蛋白系统（actomyosin cortex）产生的主动收缩有关。

细胞皮质位于细胞膜内侧，由肌动蛋白等骨架成分构成。肌球蛋白与肌动蛋白相互作用，可以产生收缩力，改变细胞形状及其与邻近细胞的接触。

因此，致密化并不是“黏附”与“收缩”二选一，而是细胞黏附、皮质张力和主动收缩共同作用的结果。

研究还发现，小鼠早期胚胎中的收缩波具有明显的时间节律，其周期可以从几十秒到数分钟不等。胚胎细胞的收缩并不是一次性的，而是具有周期性和动态性。这意味着，早期胚胎中的细胞并不是被动地排列在一起。细胞骨架不断改变张力，细胞也在持续改变形状和接触方式。

囊胚腔内的压力，如何影响细胞命运？

致密化之后，胚胎进一步形成囊胚。囊胚内部出现了一个充满液体的囊胚腔，滋养外胚层细胞围绕其外部排列。

2019年，Chan等人利用微压力探针直接测量小鼠囊胚腔内的压力，发现随着囊胚发育，腔内压力大约增加了两倍。与此同时，包围囊胚腔的滋养外胚层，其皮质张力和组织力学性质也随之发生变化。

压力升高以后，滋养外胚层受到拉伸，皮质张力增加。研究显示，vinculin等受力感受蛋白参与了这一过程，并促进紧密连接成熟，使滋养外胚层能够承受不断增加的腔内压力。

这是一个动态反馈过程：囊胚腔液体积累并扩张，压力升高；滋养外胚层感受到这种变化后，调整自身的张力和细胞连接；反过来这些变化又影响囊胚继续扩张的能力。

当皮质张力达到一定程度后，细胞之间的连接可能无法继续维持，滋养外胚层发生局部破裂，液体迅速流出，囊胚随之塌陷。如果细胞连接重新建立，囊胚又可以再次积累液体并扩张。

这项研究提示，囊胚腔内的压力不仅决定胚胎的大小，也可能通过机械信号影响滋养外胚层细胞的分裂模式、位置以及细胞分配，从而参与了细胞命运的建立。

囊胚如何从透明带中孵化出来

在囊胚阶段，胚胎还必须完成孵化（blastocyst hatching），也就是从包围在外面的透明带中出来，为随后的胚胎植入创造条件。透明带并不是简单的“蛋壳”，而是一种复杂的糖蛋白基质，其性质会随着卵母细胞成熟、受精以及胚胎发育发生变化。囊胚孵化本身也是一个力学与生化过程共同参与的过程。

一方面，囊胚腔不断积累液体，使囊胚扩张，内部压力升高；另一方面，滋养外胚层的蛋白水解活动以及透明带本身的局部结构变化，也会促进透明带变薄和破裂。2003年，Sathananthan等人利用透射电子显微镜观察了30枚人类囊胚的体外孵化过程。他们发现，囊胚扩张会使滋养外胚层受到拉伸，并使透明带逐渐变薄；在孵化位置附近，还观察到一些形态特殊的滋养外胚层细胞，参与了透明带的初始破裂和开口扩大。因此，囊胚孵化不能简单归结为“内部压力撑破了透明带”。囊胚扩张、透明带的力学性质、滋养外胚层细胞行为以及局部蛋白水解等因素，都参与了这一过程。