心脏为何几乎不得癌？赛先生

研究显示，持续的心脏跳动所产生的机械力能够抑制肿瘤生长、抵御癌症。

图源：Unsplash / Ali Hajiluyi

从大脑到皮肤，人体几乎所有器官和组织都可能发生肿瘤，但有一个例外——心脏。

心脏相关癌症非常罕见。在人类中，原发性心脏肿瘤在尸检中的检出率不足1% ，而继发性癌症（原发肿瘤位于身体其他部位）在尸检中的比例不超过18% [1]。心脏转移瘤不仅罕见，而且往往尺寸比心脏外病灶小 [2]。

心脏抵御癌症的机制困扰科学家多年。近日，意大利国际遗传工程和生物技术中心（ICGEB）Serena Zacchigna 团队在《科学》发表研究，通过一系列小鼠实验和癌细胞分析证明了持续的心脏跳动所产生的机械力能够抑制肿瘤生长、抵御癌症 [3]。

这一发现或许解释了为何包括人类在内的哺乳动物中心脏肿瘤如此罕见。

不跳动的 “外置心脏”

人出生后不久，心脏细胞就基本不再分裂了。Zacchigna 团队过去长期研究心脏为何难以再生。既往的研究提示，其中一个关键因素是出生后心脏开始承担更大的泵血压力，机械负荷突然增加。

“我们由此提出，是否正是这种阻止心脏自我再生的机制，也在保护它免受癌症侵袭。” Zacchigna 说 [1]。换句话说，限制心脏细胞增殖的机制，可能也在“顺带”压制癌细胞增殖。

为了比较跳动与不跳动的心脏的抗癌能力，研究团队使用了一种体内心脏卸负荷模型，即将供体心脏异位移植到受体小鼠的颈部。移植心脏的主动脉和肺动脉分别与受体动物的颈动脉和颈外静脉通过手术连接，从而在左心室无机械负荷的情况下恢复灌注 。这些“外置心脏”虽然不跳动，但仍有血液供应并保持功能。

随后，研究团队将大量肺腺癌细胞分别注入“外置”心脏以及小鼠体内的“原生”心脏。肺癌是转移到心脏频率相对较高的癌症类型之一，且优先转移到心脏外层。

在接受癌细胞注射 3 天后，“外置”心脏和“原生”心脏有着相近的癌细胞数量。然而两周后，“外置”心脏中的癌细胞迅速增殖，几乎取代了大部分正常细胞；相比之下，“原生”心脏中仅约 20% 的组织发生癌变。

培养皿中的“工程心脏”

为了在更简单的模型中证实机械负荷的作用，研究人员构建了两种由大鼠心肌细胞和成纤维细胞组成的工程化心脏组织系统：第一种引入了两个金属支架以调节机械负荷；另一种只有在加入钙离子后，这些细胞才会跳动，因为钙离子驱动体内心脏的搏动。

结果显示，无论是哪个系统，都能得到”机械负荷和心肌收缩产生的压缩力抑制癌细胞增殖”的结论，且与营养物质等其他因素无关。

癌细胞如何感知机械负荷

为了探究癌细胞感知机械刺激并产生增殖抑制的分子机制，研究团队收集了来自三种不同原发肿瘤（肺腺癌、结肠癌和皮肤黑色素瘤）的患者样本，这些肿瘤均已扩散至心脏。

研究人员分析了这些生长在心脏的癌细胞的基因表达特征，以及前面用到的几种实验心脏模型的基因表达特征。结果显示，机械负荷可以降低组蛋白甲基化（H3K9me3）和染色质致密程度。

染色质致密程度就像基因表达的开关，致密程度变低意味着基因表达活跃，并且机械负荷使心脏选择性地增加了以下几条通路的基因表达，其中包括细胞外感知和机械感知。同时，与“癌细胞代谢”相关的通路在有机械负荷的心脏中活跃度较低。

基因表达的开关不会凭空打开，当细胞受到外界刺激时，这些信号是如何传到细胞核里，进而改变基因的开关状态的？

过去的研究显示，将细胞骨架中产生的机械力传递到细胞核的过程，离不开一个叫作 LINC 复合体的结构 [4]，在这套系统中的其中一个核心分子是 Nesprin-2。Nesprin-2 是一种将机械信号从细胞表面传递到细胞核的蛋白，Zacchigna 团队认为它很可能参与了心脏细胞抑制肿瘤生长的过程。

当研究人员在癌细胞中沉默 Nesprin-2 后，这些癌细胞在具有正常机械负荷的心脏环境中重新获得增殖能力，并形成肿瘤。

心脏所承受的机械负荷，可能是一道此前未被充分认识的天然抗癌屏障。其中，以 Nesprin-2 为核心的机械信号传导通路，或有望成为新的药物靶点。

“我们的研究结果表明，心脏搏动不仅是一种生理功能，还可以作为一种天然的肿瘤生长抑制因子。这表明，心脏环境对肿瘤细胞不利，不仅是因为免疫或代谢原因，还因为其持续的机械活动从物理上限制了它们的扩张。” Zacchigna 说 [5]。

研究团队目前正尝试在身体其他部位，如皮肤和乳腺，复制类似的机械环境，以探索其抑癌潜力。同时，他们也在关注一些会增加心脏负荷的疾病，例如高血压，是否可能在一定程度上对癌症产生保护作用 [1]。