“滴血验癌”，真的来了？
“一滴血测多种癌”最近争议再起。
今年3月，《自然》杂志发表文章，对血液检测产品Galleri提出疑问。在2月的美国超级碗赛事中，Galleri的广告称单次抽血即可筛查50多种癌症，引发巨大关注。Galleri由美国一家生物科技公司Grail研发。但《自然》杂志指出，Grail近期公布的Galleri的随机对照试验未达预期，在英国大规模测试中存在不够灵敏的问题。至今，美国癌症协会仍不推荐这类多癌种早期检测的常规应用。
Galleri通过抽血检测DNA，来筛查癌症。事实上，以血液DNA检测为代表的液体活检技术，在癌症筛查领域的表现受到长期关注。中国科学院院士、香港中文大学校长卢煜明是全球液体活检领域的奠基者，日前，他在接受《中国新闻周刊》专访时表示，液体活检技术还需更具特异性和灵敏度。这有待更多大规模人群研究的支持。
卢煜明最著名的成果是无创产前检测，他被称为“无创产检之父”，如今也担任香港科学院院长，被称为离诺奖最近的中国科学家。近年来，他将无创产检技术的核心逻辑延伸至癌症筛查领域，在鼻咽癌的早筛方面多有突破。其团队开发的“基于片段组学的甲基化分析（FRAGMA）”技术不直接寻找癌细胞的基因突变，而是分析DNA在血液中的碎片特征，更高效地发现癌细胞的踪迹，从而判断癌症来源。目前，鼻咽癌的早筛已在香港完成超2万人的临床试验。卢煜明认为，除了癌症筛查，未来有望通过简单的血液检测来评估身体部分器官的健康状况。
那么，我们距离“滴血验癌”的成熟还有多远？
卢煜明 图/受访者提供
灵敏度还需提升
《中国新闻周刊》：基于液体活检的癌症早筛被业内视为颠覆性技术，如何在血液里找到癌细胞的踪迹？
卢煜明：人体有上万亿个细胞，细胞死亡后会把其DNA释放到血液里。一个重要发现是，进入血液的DNA会发生断裂，而癌细胞DNA的断裂模式有其特征。因此观察DNA的断裂，就可以知道是否存在癌细胞。FRAGMA技术分析的就是血浆中游离DNA的片段化特征。
但在癌症早期，进入血液里的癌细胞DNA非常少。传统液体活检方法检测的是DNA中与肿瘤相关的基因突变。人体有60亿个基因密码，与某一肿瘤相关的突变通常只有几千个到几万个，寻找这些突变就成了大海捞针。并且，血液里收集到的DNA不一定都来自肿瘤，这相当于有了“噪声”。
而在DNA片段分析技术的帮助下，每一个DNA片段的两个末端都能够被看见，也就是说，每个片段上与肿瘤诊断相关的信号都可以被检出，这是它的优越性。
《中国新闻周刊》：液体活检技术的灵敏度常被诟病，如果用于早筛可能漏诊，有什么方法可以改善？
卢煜明：DNA是双螺旋结构，有两条分支，目前大部分检测都分析的是其中一条的信息，而不是两条一起分析。
DNA双螺旋每一条都有一头一尾，由于DNA的断裂机制，两条分支末端的遗传信息并不是完全对应，有些信息一条有，一条没有。假设每条螺旋的一端存在一组对早筛有帮助的密码，那么双螺旋的双端测序就能告诉我们4组密码，这样可以分析的东西就比原来多了很多，血液中癌细胞的信号也得到了增强。
这也是我们正在努力的方向。打个比方，两条螺旋就像是一副手套，测序就要把它们放进洗衣机清洗。如果放进去的时候两只手套分开了，洗完要同时找回来就很困难。但若清洁时用一条绳把两个手套拴在一起，就不怕搞丢了。我们现在找到了这条绳。
《中国新闻周刊》：假阳性造成的过度诊治也是一个问题，如何解决？
卢煜明：我长期关注鼻咽癌的早筛。鼻咽癌的发病与EB病毒有关，我们发现有部分人血液里有EB病毒DNA，但不到一定时刻，不能从他身体里检测出鼻咽癌。若简单用EB病毒来作为鼻咽癌的早期指征，就会出现假阳性问题。
但长期随访发现，EB病毒可能是鼻咽癌的一个预测指标。携带特殊EB病毒DNA信号但暂时没有鼻咽癌的病人，4年后鼻咽癌发病概率是普通人的87倍。因此，血液中与癌症相关的某些DNA信号，当下也许属于假阳性，但其实可能是在告诉我们患者未来的患癌风险。
目前，早筛领域的一个重要的课题，就是对这些有早期癌症信号的患者进行长期随访跟进。如果液体活检能较准确地预测患者未来的患癌风险，对早筛也是一个重要补充。
《中国新闻周刊》：目前液体活检在癌症早筛领域已达到临床应用阶段了吗？
卢煜明：国内外有很多研究团队以及基因诊断公司在不断推进相关理论。总体来说，各种液体活检在早筛领域还属于新技术，大部分产品还处在临床试验阶段。未来更应该做的是把不同指标和技术结合起来，进一步提升特异性和灵敏度。
《中国新闻周刊》：你和团队近年来在尿液DNA检测方面有所突破，为什么要关注尿液等其他体液的活检？
卢煜明：这和癌症发生的具体器官有关。膀胱癌、前列腺癌等的癌细胞释放出的DNA会先进入尿液，如果从血液中寻找就比较迂回了。未来，不同体液可以用于不同癌症的筛查。国际上已有一些案例，例如利用眼房水检测眼部肿瘤，用脑脊液检测脑部肿瘤等。
《中国新闻周刊》：不少专家指出，液体活检如果用于癌症的无症状人群普筛，投入太大且效果不好，你如何看？
卢煜明：对于某个癌种来说，如果有足够临床证据支撑液体活检早筛能降低癌症的死亡率，当然有必要探讨推行的可能性。但推行需要一步步来。首先肯定是在高风险人群中推行，比如有吸烟习惯、有家族史的人群等，在证明检测手段真的能够做到早筛早治、对筛查人群有惠益，再去推行大规模人群筛查。
香港中文大学香港生物科技研究院先进疗法制品良好生产规范（GMP）中心实验室。图/受访者提供
“AI技术能填补看不见的片段”
《中国新闻周刊》：你从无创产检到癌症早筛的跨越是如何实现的？二者有什么联系？
卢煜明：我最早是对产前诊断感兴趣，那是20世纪80年代末。传统产前诊断的羊膜穿刺术对孕妇和胎儿健康有一定威胁，我就在想，有没有什么方法是没有危险的。后来我开始寻找血液里游离的DNA，一头扎进去就做了几十年。
刚开始很多人不看好这个领域，一直到2011年唐氏综合征筛查推出，我们的成果在问世两三年内就已在全世界被广泛应用。可以看出，业内对无创检查技术的需求一直都很旺盛，一旦有足够的数据支撑其可行性和有效性，推行起来是很快的。
后来我注意到，胎儿在孕妇身体里的生长，其实和肿瘤在癌症病人身体里的生长有某种相似之处，因此开始探索产前诊断技术向癌症筛查领域的嫁接。困难的是，孕期是一个标准进程，肿瘤则完全不是这样，不仅种类太多，患者的病程也千差万别，所以要解决的问题比产前诊断多得多。
《中国新闻周刊》：技术的临床转化有什么难处？和以前相比现在是更困难还是更容易了？
卢煜明：医学领域的技术转化过程一般很长，新诊断技术的转化过程可能横跨几十年。有价值的研究通常是那些会重塑医疗系统的研究，这本身就是困难的。
现在的AI技术、DNA测序技术发展迅猛。我们更需要的是大人群的研究。Grail旗下有一个14万人的大型临床研究队列，贡献了很多数据。国内人口基数大，做大型研究是很有优势的。但要注意，一些西方发达国家的新技术落地更快，可能因为有部分市民或私营医疗机构对新技术高昂的价格接受度比较高。
《中国新闻周刊》：AI技术对癌症筛查有何裨益？
卢煜明：由于血液中癌细胞DNA是断裂的，检测过程中某些片段很难找，就好像一个句子里面有几个字看不见，会影响我们对整个句子的理解。现在AI技术能帮我们推断并填补这些看不见的片段。AI还可以把液体活检结果与各种影像检查、血常规检查、身体数据汇集起来，数据库足够大的话，就可以帮我们推断受检者的患癌概率。
《中国新闻周刊》：癌症早筛新技术越来越多，有些技术诞生后并未走得很远，如何判断其能否为早筛做出贡献？
卢煜明：业内常会问：筛查出一个癌症患者平均要花多少钱？我记得在2017年我发表鼻咽癌筛查研究的时候，以当时的技术，要20多万港币才能找到一个鼻咽癌患者。现在虽然没有具体统计，但花费已经大大降低了。一项技术作为普筛技术推出之前，需要判定医疗系统和受检者能否负担。
另外，要考虑筛查手段是否能被公众接受。虽然内镜在消化道癌筛查方面非常有效，不过因为它的侵入性，一些研究发现，人群的筛查依从性很低，国内在推行胃癌筛查的地区只有大约20％的人愿意做。
因此，筛查手段的可接受度和灵敏度之间需要做平衡。美国有公司专门做大肠癌筛查，核心技术就是粪便DNA检测，其准确性不及肠镜，但方便且无创。对于大规模人群而言，到底是粪便采样还是血液检测的接受度更高，并不好推断，需要不断摸索、求证和调整。
