谷歌发布「AlphaFold 4」：不再开源新智元
谷歌旗下的 Isomorphic Labs 发布新一代 AI 药物设计引擎 IsoDDE，性能全面碾压 AlphaFold 3，能在几秒内发现科学家花 15 年才找到的隐藏结合位点。但与开源的 AlphaFold 不同，IsoDDE 选择完全闭源，代码、论文、方法均不公开。AI 造福科学的开源黄金时代，可能正走向终结。
谷歌旗下的同样由 DeepMind CEO Demis Hassabis 担任 CEO 的 Isomorphic Labs 发布了被 Nature 称为「AlphaFold 4」的新一代 AI 药物设计引擎 IsoDDE。
它全面碾压前代，却选择完全闭源。
AI 造福科学的黄金时代，可能正在关上大门。
2024 年，Demis Hassabis 因为 AlphaFold 站上诺贝尔领奖台。
这个能预测蛋白质三维结构的 AI 模型，被 190 多个国家超过 300 万研究者使用，堪称 AI 惠及全人类的标杆案例。
诺贝尔委员会嘉奖的，与其说是一个算法，不如说是一种精神——把最强大的科学工具免费交到每一个研究者手中。
16 个月后，AlphaFold 的继承者亮相了。
2 月 10 日，Hassabis 创办的 AI 制药公司 Isomorphic Labs 发布了 27 页技术报告，展示一套名为 IsoDDE 的药物设计引擎，性能全面碾压 AlphaFold 3，被哥伦比亚大学计算生物学家 Mohammed AlQuraishi 评价为「AlphaFold 4 级别的重大进步」。
但这一次，代码不会公开，论文不会发表，方法不会共享。
Isomorphic Labs 总裁 Max Jaderberg 对 Nature 说得很直白：我们不打算公开「秘方」。
AlphaFold 的开源传奇，很可能到第三代就是终点了。
能力确实强得吓人
先说 IsoDDE 做到了什么，这有助于理解后面的争议为什么这么大。
打一个不太严谨的比方：如果把蛋白质想象成一把锁，药物分子就是钥匙。
AlphaFold 做的事情，是帮你看清这把锁长什么样。
但光看到锁还远远不够——你得知道钥匙插进去能不能转动，转得紧不紧，甚至你得发现锁上还有没有别的你根本没注意到的钥匙孔。
IsoDDE 要回答的就是这些更难的问题。
它是一个统一引擎，把结构预测、结合强度计算、隐藏结合位点发现等能力整合在一起。
数字很能直观说明问题。
在一项专门考验 AI 能否处理「从没见过的」新蛋白结构的测试中（Runs N' Poses 基准），当测试样本跟训练数据的相似度低到 0-20% 时（这是最难的情况），IsoDDE 的成功率是 AlphaFold 3（AF3）的两倍多。
60 个最难案例里，有 17 个案例是 AlphaFold 3 彻底失败而 IsoDDE 做对了。
AlphaFold 3 在此示例中失败，IsoDDE 正确
在预测抗体如何识别靶标这件事上，IsoDDE 的高精度预测成功率是 AlphaFold 3 的 2.3 倍，是另一个主流开源模型 Boltz-2 的近 20 倍。
最令同行惊讶的是结合亲和力预测——也就是判断药物分子和靶点结合得有多紧。
这个任务传统上依赖一种叫 FEP 的物理模拟方法，计算成本极高，需要实验室提供晶体结构作为起点。
IsoDDE 在多个公开测试中不仅全面超过所有 AI 方法，甚至超过了 FEP，而且它根本不需要任何实验数据做起点。
技术报告里还有一个特别漂亮的案例。
有一个叫 cereblon 的蛋白，科学家们花了 15 年，一直以为它只有一个药物结合位点。
直到今年年初，一篇新论文才通过实验发现了第二个隐藏的结合位点。
而 IsoDDE 仅仅输入这个蛋白的氨基酸序列，就把两个位点全部找了出来——包括那个藏了 15 年的。
实验室要做同样的事，需要昂贵的晶体浸泡实验和大量时间。
IsoDDE 只要几秒钟。
AlQuraishi 说，他最震撼的是 IsoDDE 在完全陌生的分子体系上展现出的泛化能力，「这说明他们一定做了非常新颖的东西」。
闭源：故事真正令人不安的部分
如果 IsoDDE 是一个普通的商业软件，闭源天经地义，没什么好说的。
问题在于，它的前身 AlphaFold 代表着一种截然不同的价值观。
AlphaFold 2 在 2021 年开源，配套论文发表在 Nature 上，预测结果免费向全球开放。
这件事的意义远超技术本身——它证明了一种可能性：由科技巨头资助的前沿 AI 研究，可以真正成为全人类的公共品。
