MIT团队向超级细菌发起挑战
面对越来越难以治疗的耐药菌感染，科学家正在尝试一种新的抗生素研发方式：让 AI 从数百亿个分子中寻找潜在药物，甚至直接设计新的化学结构。
最近，麻省学院（麻省理工学院）宣布，该校教授 Regina Barzilay 和 James J. Collins 获得 2026 年普利兹克 AI 科学研究卓越奖。该奖项由芝加哥理工大学于 2024 年设立，旨在利用人工智能推动自然科学和工程研究的杰出学者，也是首次奋战合作研究团队。 Barzilay 是 MIT 工程学院 AI 与健康方向的杰出教授，长期从事机器学习及其医学应用研究；Collins 是 MIT 生物工程系及医学工程与科学研究所教授，也是合成生物学领域的先驱之一。多年来，两人一直在合作探索如何利用 AI 加速抗生素研发。
图｜Regina Barzilay（右二）和 James J. Collins（左三）（来源：MIT News） 根据柯林斯实验室公布的数据，其抗生素-AI项目（抗生素AI项目）已累计利用AI对超过700亿个分子进行虚拟筛选，对超过3.8万个分子开展抗菌实验，目前已对超过10万个分子进行人体细胞相关实验。目前，项目已通过AI发现或设计出9种新型抗生素机器人。 从现有化合物中寻找答案 抗生素耐药性是全球公共卫生面临的长期挑战。随着近年来不断出现，一些有效的药物逐渐失去作用，而新抗生素的研发速度始终难以跟上。 2025年公布的报告显示，全球临床开发阶段的抗菌药物及相关组合治疗共有90个，低于2023年的97个，其中只有15个被具有创新性。 研发新的抗生素的候选物，首先源于寻找有效分子的过程。传统方法通常需要研究人员从大量化合物中逐一筛选，再通过实验判断其抗菌活性、毒性和作用机制。即使发现了有潜力的候选物，真正成为药物第一步的验证过程。 而且，抗生素通常只需要短期使用，新药还可能为了延缓缓释性而受到使用限制，药企难以获得与慢性病药物相当的商业回报。这也使得新型抗生素研发长期面临投入不足的问题。麻省理工学院团队希望利用 AI 改变其中最诱导时间的中间阶段。 2020年，Barzilay和Collins等人在《Cell》发表研究，首次展示了利用深度学习发现候选抗生素Halicin的成果。研究人员先用已知化合物的实验数据训练模型，让AI学习分子结构与抗菌活性之间的关系，再通过模型预测其他化合物的抗菌效果。 通过这种方式，团队从大型化合物库中发现了Halicin。它其实并不是抗生素开发的化合物，却在实验中对多种病原体表现出了杀伤能力，并在小鼠感染模型中取得了效果。 Halicin的结构与常见抗生素存在明显差异，作用方式也有所不同。这表明AI有机会帮助研究人员发现过去容易被忽视的抗生素分子，为寻找新型抗生素提供另一条路径。
图｜MIT 研究团队利用 AI 发现的抗生素 Halicin，在实验中表现出抑制细菌产生耐药性的潜力。（来源：Collins Lab ） 2023年，团队研究又利用深度学习发现了Abaucin，一种针对鲍曼不动菌株的抗生素。鲍曼不动菌株是医院获得性感染的重要抗生素，部分菌株已经对多类抗生素产生交互性。与传统广谱抗生素不同，Abaucin表现出互斥性的两端，能够阻断这种特异性细菌，为开发更精准的抗生素药物提供了可能。 此后，团队还开始研究AI为何会判断某个分子具有抗菌能力。2024年，研究人员在《Nature》发表论文，通过可解释的深度学习模型，识别出与抗菌活性相关的分子结构特征，并发现一类对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有活性的新化合物。 这一进展让人工智能的预测结果更容易被理解，也为后续调整分子、优化抗菌活性提供了参考。 这个时期的研究仍然有一个共同的特点，那就是人工智能主要负责从已经存在或先前分子的化合物中寻找候选物。即使能够快速筛选数亿个分子，最终能发现什么，仍受现有化合物库的限制。 AI开始设计新的抗生素 2025年8月，MIT团队在《Cell》发表的一项研究，将AI的应用推进到了新的阶段。这一次，研究人员不再满足于让模型筛选已有的分子，而是尝试利用生成式AI直接构建新的分子结构，再预测其抗菌能力、潜在毒性和合成呼吸。 团队主要尝试了两种方法。第一种方法是先寻找具有抗菌潜力的化学碎片，再利用围绕这些碎片构造新的分子的生成模型。 针对引发淋病的淋病奈瑟菌，研究人员先利用AI筛选约4500个化学片段，初步找到具有潜力的结构，再通过生成算法添加或调整化学基团，得到约700个候选分子。经过多轮筛选，研究人员选择了80个候选物尝试合成，最终只有两个成功，其中一个被命名为NG1。 实验发现，NG1对性淋病奈瑟菌形成抗菌活性，并在小鼠感染模型中取得了初步效果。后续研究表明，这种分子能够干扰与细菌外膜有关的LptA蛋白，从而影响细菌生存。
图｜MIT 研究团队利用深度学习筛选化学片段，并通过生成算法设计新的抗生素候选分子。（来源： MIT 研究团队） 第二方法则更加开放。研究人员不再预先指定必须保留的化学片段，而是让模型按照基本的化学规律，自由生成新的分子结构。 通过这种方式，AI 提出了超过 2,900 个候选分子。研究团队根据预测活性、毒性和合成分数逐步缩小范围，最终合成并测试了 22 个化合物，其中 6 个对黄色葡萄球菌表现出了抗菌活性。 其中一种名为DN1的分子，静静的皮肤感染模型中取得了效果。研究人员发现，其主要通过干扰病毒细胞膜发挥作用。扭转技术路线总计生成了超过3600个候选分子，实际合成并测试了24个，其中7个显示出了各自的功效。 与阿拉伯人发现 Halicin 和 Abaucin 的研究相比，这项工作的变化供养，AI 已经开始参与分子的设计过程。研究可以让模型探索过去的人员没有被合成、也不一定存在于任何现成数据库中的化学结构，从而扩大寻找新药的范围。 但这项研究也显示出，中的设计与实际研发之间需要缩短距离。模型可以生成数百万种分子，能够成功合成并表现出预期药效的却只有寥寥无几。AI扩大了探索空间，后续仍在化学合成和生物实验渐进验证。 700亿分子之后，距离新药还有多远？ 在生成式分子设计取得进展的同时，MIT团队也继续改进利用AI筛选现有化合物的方法。今年6月，团队在《科学转化医学》研究中，针对性淋病奈瑟菌，利用图神经网络对约600万个化合物进行虚拟筛选。 研究人员先通过实验积累抗菌活性数据，再利用这些数据训练模型，从海量化合物库中挑选出213个候选物进行验证。最终，其中83个表现出抑菌活性，命中比例约为39%。 研究还发现，在识别具有新颖化学结构的候选物方面，专门训练的图神经网络表现引发此次测试中的大语言模型。这说明，对于分子性质预测等专业任务，针对化学结构设计的模型仍然具有重要价值。 其中两种具有不同化学结构的候选物，在动物感染模型以及模拟人体组织环境的器官芯片实验中表现出初步效果。研究人员还发现，其中一种分子可以干扰细菌细胞壁合成所需的丙氨酸消酶，为后续研究提供了新的作用靶点。 经过多年积累，MIT团队已逐步形成了一套结合计算预测、分子设计与实验验证的研发流程。AI负责筛选或生成候选分子，研究人员再通过实验评估抗菌活性、安全性和作用机制。获得的新数据可用于训练和改进模型，为下一步研究提供依据。 目前，抗生素人工智能项目重点关注七类试点，包括鲍曼不动菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌和结核分枝杆菌。团队还与非营利机构Phare Bio合作，希望推动相关候选物向实际药物研发转化。 从发现具有抗菌活性的分子，到完成毒性研究、药物代动力学评价、动物实验和人体临床试验，还有很长的路要走。然而即使一种化合物能够在实验室中有效杀菌，也可能因为对人体毒性、稳定性或体内分布等问题，无法成为真正的药物。 最近，Collins等研究人员还在《Science Translational Medicine》发表综述，讨论AI抗生素研发从计算设计走向临床应用需要解决的挑战，包括实验数据质量、模型评价、药物开发和监管等问题。 AI加速药物发现之后，研发流程中的其他瞬间正在变得更加重要。模型可以在短时间内探索过去难以覆盖的化学空间，但候选物的合成、验证和临床开发，仍然需要投入大量时间和资源。