一款口服药，让“癌王”死亡风险直降60%赵虹宇

在癌症世界里，有一个公认的“终极硬骨头”——胰腺癌。超过90%的患者携带RAS基因突变，这个被称为“不可成药”的靶点，让全球药企在四十年里屡战屡败。晚期患者从确诊到离世，平均往往只有半年左右。但如今，这扇紧闭了四十年的大门，终于被撬开了一道缝隙。

一款名为Daraxonrasib的口服小分子药物，在最新的临床试验中交出了令人震撼的答卷：让晚期胰腺癌患者的中位生存期延长至13.2个月（对比化疗组的6.7个月），死亡风险直降60%。

5月31日，芝加哥ASCO年会现场，这项研究的完整数据首次面向全球公布，同期论文登上了《新英格兰医学杂志》。MD安德森癌症中心的Ecaterina Dumbrava难掩激动：“胰腺癌的新药研发已经停滞了十多年，今天这个结果，值得所有人鼓掌。”

胰腺癌为什么难治？曾与癌症搏斗过的患者，一定听过“靶向药”这个词。它像一枚精确制导炸弹，只攻击癌细胞，不伤及正常细胞。但胰腺癌长期以来，几乎没有有效的靶向药可用。

它太狡猾了。

在超过90%的胰腺癌患者体内，一个名为RAS的基因发生了突变。你可以把RAS基因想象成细胞里的一个“生长开关”：当身体需要修复受损组织时，开关短暂打开，启动细胞分裂；修复完成，开关立即关闭。一切井然有序。

但在胰腺癌细胞中，这个开关被焊死在“打开”的位置。细胞收到“永远生长”的错误指令，疯狂增殖、四处转移。更糟糕的是，RAS蛋白的表面无比光滑，几乎没有任何凹陷或缝隙可以让药物“卡”进去。因此，RAS蛋白被科学界公认为“不可成药”的终极靶点。

四十年来，无数科学家在这个靶点上折戟沉沙，胰腺癌也因此被称为“癌王”。

既然RAS蛋白表面光滑无处下手，科学家们该如何破局？经过无数次失败，一种全新的思路浮出水面——不硬碰硬去“卡”它，而是用一种“分子胶水”把它和帮手死死粘在一起，从而锁死它的活性。

Daraxonrasib（研发代号RMC-6236）由美国Revolution Medicines公司开发，它采用了一种全新的策略——三元复合物机制。你可以把它通俗地理解为“分子胶水”。

第一步：招募帮手。药物进入细胞后，先与细胞内一种名为“亲环素A”的丰富蛋白牢牢结合，形成一个“二人组”。

第二步：精准识别“作恶形态”。这个“二人组”具有极高的敏锐度，只识别并结合处于活跃状态（即正在传递生长信号）的突变RAS蛋白。这非常关键：它只攻击正在作恶的癌细胞，最大程度避免干扰正常细胞中处于静息状态的RAS。

第三步：三方锁定。“二人组”与活跃的RAS蛋白结合后，形成稳定的“三人团”，彻底卡死开关。癌细胞收不到“生长”指令，逐渐停止增殖、走向死亡。

由于这个机制覆盖了所有活跃状态的RAS蛋白亚型，Daraxonrasib具有广谱性——无论患者携带的是KRAS G12X还是其他突变，药物都能起效。这意味着，绝大多数晚期胰腺癌患者无需进行极其复杂的基因亚型检测即可从中获益。

听起来很美好，但科学最终要靠数据说话。

数据说话：生存期翻倍，副作用更可控RASolute 302是一项全球性关键III期临床试验，旨在评估Daraxonrasib作为二线治疗的效果。目前已公布的数据足以让全球肿瘤学界振奋：吃新药的患者，比化疗患者多活了将近一倍的时间。

具体来看三项核心指标：

1. 总生存期（OS）历史性跨越：新药组的中位生存期达到13.2个月，而化疗组仅为6.7个月。这意味着死亡风险降低了60%。用更通俗的话说：在这一阶段的观察中，化疗组每死亡5人，新药组大约只死亡2人。

2. 肿瘤长得更慢，缩小的概率更高：新药组从治疗到疾病进展的中位时间（PFS）为7.2个月，化疗组仅为3.6个月，疾病进展风险降低51%。同时，新药组有31.6%的患者肿瘤显著缩小，而化疗组仅有11.2%。

3. 副作用：虽不完美，但更易坚持。两组发生严重（3级及以上）副作用的比例都不低（新药组61.8%，化疗组69.6%），但关键差异在于耐受性：因副作用被迫停药的比例，新药组仅为1.2%，而化疗组高达11.2%。化疗组每9个人中就有1人扛不住副作用中断治疗，而新药组几乎人人都能坚持。

此外，胰腺癌最折磨人的症状之一是剧烈腹痛。研究显示，新药组患者疼痛明显恶化的中位时间为9.2个月，化疗组仅为5.7个月。Daraxonrasib让患者“无痛生存”的时间也延长了近一倍。

患者能获得什么？还有什么局限？对临床而言，这款药物正在改写晚期胰腺癌的治疗格局。

过去，晚期患者一旦对一线化疗耐药，几乎无药可用，生存期不足7个月；现在，Daraxonrasib让二线生存期突破了一年。而且它是一颗口服药，每天在家服用即可，无需反复到医院忍受输液之苦。目前，研究团队已经在探索将其推向一线治疗（刚确诊时直接使用），以及与其他药物（如PD-1等）联合使用，预期效果可能更好。

对科学界而言，Daraxonrasib的成功标志着RAS靶点从“不可成药”迈入了“精准成药”时代。这扇大门一旦打开，针对其他RAS突变驱动的癌症（如结直肠癌、非小细胞肺癌）的药物研发将全面加速。

但理性来看，仍有局限与挑战需要正视：

首先，这项研究的受试者都是既往治疗失败的晚期患者，药物目前是“续命”而非“根治”。其次，药物仍有约60%的患者发生3级以上副作用（主要是皮疹、消化道反应等），需要医生严密监测与管理。最后，长期生存能否突破两年？创新药动辄天价，普通患者能否承受？何时能在中国申报上市？这些都需要更多数据和时间来回答。

目前，Daraxonrasib已获得美国FDA授予的突破性疗法认定和孤儿药认定，并被纳入优先审评通道，距离正式获批仅一步之遥。

胰腺癌之所以被称为“癌王”，不仅因为它凶险，更因为它长期被药物研发忽视——因为太难了。四十年的失败、无数科学家的坚持，终于迎来了实质性的转折点。

13.2个月，对健康人来说或许只是一个数字，但对于胰腺癌患者和他们的家人，这意味着多出来的半年光阴——可以多过一个生日，多看一次春天，多道一次别。

四十年不可成药，一朝破壁。这不是终点，而是RAS靶点时代的真正开端。