快速锁定靶点——西湖大学为“下一代药物”开路西湖大学

北京时间2026年4月3日，西湖大学党波波、周挺团队在Science发表题为“A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs”的研究成果。

凌晨的实验室里，成功的喜悦正悄悄传递。

六年前，党波波提交“高风险”课题申报的时候，并没有把握能做成这件事。

他擅长运用化学手段开发针对蛋白靶点的大分子药物，但当他决定把青霉素、阿司匹林这些经典“共价小分子药”的概念，用化学手段“嫁接”到蛋白药物上的那一刻起，他便带着团队走向了一片“无人区”。

没有数据支撑，缺乏先例可循，前路是否通畅，无人知晓。

党波波决定放手一试。在西湖，他既有充足的时间，也有充分的跨学科条件，将这个从博后期间就一直想做却没机会做的事付诸实践。

在今天凌晨发表的这篇Science文章里，团队成员构建了一套快速工程化共价蛋白药物的高通量筛选平台，创造性地融合蛋白质工程与化学生物学策略，成功解决了蛋白药物“代谢快”与共价反应“速度慢”的动力学矛盾，为共价蛋白药物的设计提供了新的技术路线。

“共价蛋白药物”，是一种什么样的药？它和我们熟知的药有什么不一样？或者我们换一种问法：“共价蛋白药物”之“险峰”，险在哪？新在哪？

Science上线截图

困境：被“时间”截胡的精准

我们先来玩一场文字游戏——认识一下，共价药物和蛋白药物。

青霉素和阿司匹林，都属于“共价药物”，更确切地说，叫“共价小分子药物”。它们分子量小、穿透力强，能钻进细胞内部，还能与致病靶点直接“锁死”，形成一种不可逆的共价键。但也正是因为“小”，这种药容易“脱靶”误伤导致副作用，对于较大的、表面平滑的靶点便束手无策。

再来看蛋白药物。

它们体积更大，因此识别靶点像钥匙配锁般精准，因此安全性相对较高，副作用相对较小。但相比共价药物的直接“锁死”，普通的蛋白药物更像“握手”，一松手药效就打折，对于半衰期短的蛋白药物，为了维持药效，往往需要频繁注射药物，比如糖尿病患者要打的胰岛素。

一个锁得牢，却不够准；一个认得准，却留不住。

有没有一种药，既能像蛋白药物一样精准安全，又能像共价药物一样持续锁定——这是党波波团队想要回答的，也是近年来蛋白药物领域发展的一个前沿方向。

但在共价蛋白药物研发的微观世界里，存在着一道残酷的“时间鸿沟”。

药物与靶点之间的共价反应需要时间，而共价蛋白药物由于较小的分子量，在体内的停留时间太短，矛盾由此爆发：药物“跑”得太快，而化学反应“动”得太慢，就像试图用慢干的胶水，去粘住飞奔的运动员，共价反应还没完成，药物便已被代谢清除，只留下一场徒劳的追逐。

快速反应共价蛋白的设计原理

破局：在细胞表面设计一场“淘汰赛”

如何填补这道残酷的“时间鸿沟”？

共价药物的化学反应之所以慢，是因为所选取的化学反应基团本身活性非常低，以确保碰见靶点之前的稳定性，并降低脱靶副作用。

然而化学反应不仅仅由其本底反应活性决定，也和反应基团摆的姿势以及周围环境密切相关。团队通过精确设计蛋白药物的骨架结构，将化学反应基团固定成不同的姿态，一旦遇到致病靶点，具有合适姿态的药物会直接触发共价结合。他们称之为化学反应基团的“预组织”。

试管底部不足1毫升的溶液里，有多个不同的化学反应基团和数百万种不同的蛋白骨架，可以“预组织”出数以亿计的候选“药”。这当中，哪个化学反应基团的角度与位置，是最利于共价反应发生的呢？

沙里淘金。团队搭建了一套基于酵母表面展示的超级筛选系统，组织了一轮又一轮基于反应速率的“淘汰赛”——他们利用流式技术，设定了极短的时间窗口，只有那些最快完成共价反应的“预组织”能笑到最后，有望成为共价蛋白药物。

好比一把已经对准了角度的“超级钥匙”，在接触锁孔的瞬间，无需任何调整，“咔嚓”一声，瞬时锁定。

物竞天择，适者生存，是自然界漫长的演化。党波波团队的策略，更像是在细胞表面设计了一场“加速版”的演化，且演化的方向由科学家决定。

实验数据显示，通过这种策略，蛋白药物的共价结合速率提升了约100倍，意味着他们成功跨越了“时间鸿沟”，即便药物在体内停留时间极短，也足以在消失殆尽之前牢牢锁住靶点，精准与长效兼得。

基于酵母展示的快速反应共价蛋白筛选流程

验证：能“踩刹车”，也能“踩油门”

至此，“共价蛋白药物”（试管版）跑通了。

如果面对真实而具体的致病靶点呢？它们的实战效果如何？党波波团队做了三个实验。

先是开发出拮抗蛋白IB101，给肿瘤“踩刹车”。在小鼠肿瘤模型中，与传统抗体药物相比，IB101 能在极短时间内，与免疫检查点PD-L1形成不可逆的共价键，实现更长效的阻断，展现出显著的抗肿瘤活性。

朝着反方向，团队又设计出共价化IL-18细胞因子IB201，可以理解为给抗肿瘤免疫反应“踩油门”。体内实验表明，IB201在多个肿瘤模型中疗效显著，且未观察到明显的系统毒性，展现出良好的安全性潜力。

再试试抗病毒的效果。

团队利用化学修饰手段，开发出针对新冠病毒受体结合结构域的共价抑制蛋白，能与病毒的关键靶点形成稳定的共价结合，实现长效的病毒中和效果。

三个案例共同指向一个结论：党波波团队的这一突破，建立了一种通用的共价蛋白工程化策略，为共价蛋白药物的发展注入关键动力，也让一些原本难以成药的蛋白分子，因能够快速锁定靶点而获得新的成药可能。

科研之路从未平坦。

因为“高风险”，一开始，只有一个很小的团队为之努力。

起初的2020年，与党波波一同站在起点上的，是他用这个高风险梦想“忽悠”来的助理研究员李恬。作为团队最早的拓荒者，她调动起扎实的化学生物学根基与深厚的分子生物学储备，独自扛起了从 0 到 1 的破冰重任。

几个月后，2020级博士生范琼轩加入，带来电化学和结构生物学的视角；随后，博士生梅家豪来了，他曾学过固有免疫与细胞生物学，完善了团队的能力版图。

这只是探索的第一步，也是至为关键的一步。

面对未来，这支团队充满信心。他们将继续投身化学与生物编织而成的微观世界，迈向生命奥秘的更深处，去攻克更多的难点，去寻找更多的可能性。

研究团队合影（一排左起：范琼轩、李恬；二排左起：梅家豪、党波波、周挺）

西湖大学博士生范琼轩、博士生梅家豪、副研究员李恬、博士后臧传龙、博士生李梦娇、科研助理汤静为第一作者，西湖大学党波波研究员、周挺研究员和党波波实验室副研究员李恬为本文通讯作者。

我们感谢西湖大学生物医学实验中心质谱与代谢平台、冷冻电镜平台、高通量平台、流式平台、超算中心、实验动物中心，以及西湖大学分子科学公共实验平台的支持。我们诚挚感谢黄晶研究员在动力学模拟方面给予的专业指导。感谢浙江大学杨兵教授在质谱检测实验中提供的技术支持与协助。感谢曹龙兴研究员在蛋白质改造过程中分享的宝贵经验与帮助。此外，亦对吴旭冬研究员在结构测定工作中所提供的支持表示衷心感谢。同时，衷心感谢西湖大学各公共平台的全方位支撑，为研究高效开展奠定了坚实基础。

本研究获得了浙江省“领雁计划”研发项目、国家自然科学基金、西湖实验室（生命科学和生物医学浙江省实验室）、西湖大学未来产业研究中心以及西湖教育基金会的资助。