他们用光破解人类大脑的秘密

北京时间 10 月 5 日 17:30，2026 年诺贝尔生理学或医学奖正式公布。 美国学者 Karl Deisseroth、德国学者 Peter Hegemann 和 Georg Nagel，因在光门控离子通道和光遗传学领域的开创性发现，揭示了如何利用光精准控制神经细胞活动，并推动神经科学从「观察大脑」走向「操控并验证神经回路」，因此荣获 2026 年诺贝尔生理学或医学奖。 但这项如今写进诺奖理由的技术，一开始并没有得到所有人的认可。 早在上世纪 90 年代，Hegemann 提出，绿藻中可能存在一种蛋白，既能感光，又能直接充当离子通道。当时这一假说曾遭到质疑，因为彼时已知的离子通道中，还没有发现能够直接被光打开的类型。 2005 年，Deisseroth 团队首次证明，将通道视紫红质导入神经元后，蓝光可以在毫秒级触发神经放电。这篇后来成为光遗传学奠基工作的经典论文，最初还曾被 Science 拒稿。 21 年后，这项曾被质疑、被拒稿的研究，最终站上了诺贝尔奖领奖台。 详解2026诺贝尔生理学或医学奖：他们用光破解人类大脑的秘密

2026 年 10 月 5 日北京时间 17 时 30 分许， 3位科学家卡尔·戴瑟罗斯（Karl Deisseroth，美国）、彼得·黑格曼（Peter Hegemann，德国）和乔治·纳格尔（Georg Nagel，德国）因在光控离子通道和光遗传学方面的发现，获得 2026 年诺贝尔生理学或医学奖。 卡尔·戴瑟罗斯（Karl Deisseroth），1971年出生，1998年在斯坦福大学获得神经科学和医学博士学位，现任斯坦福大学生物工程、精神病学与行为科学教授。 彼得·黑格曼（Peter Hegemann），1954年出生，1984年在马克斯·普朗克生物化学研究所获得博士学位，现任德国柏林洪堡大学神经科学赫蒂资深教授。 乔治·纳格尔（Georg Nagel），1953年出生，1988年获德国法兰克福大学博士学位，随后在美国耶鲁大学和洛克菲勒大学从事博士后研究，现任德国维尔茨堡大学教授。 一种光敏藻类蛋白为神经科学研究注入动力 长期以来，研究人员一直希望能够理解大脑如何形成记忆、产生情绪、调控行为。卡尔·戴瑟罗斯、彼得·黑格曼与乔治·内格尔因取得催生光遗传学（optogenetics）的核心发现而获得2026年诺贝尔生理学或医学奖，该技术可实现对活体大脑内单个神经细胞活动的开启或关闭。目前，这一方法已被全球各地的实验室用于探索大脑的奥秘。 “在我看来，自己的大脑是最难以解释的机械——它永远在嗡嗡作响、低吟震颤、凌空翱翔、呼啸轰鸣、骤然俯冲，继而又沉陷泥沼。可这是为什么？这份强烈的驱动力究竟来自何处？” 这是弗吉尼亚·伍尔夫1932年在写给友人的信中留下的文字。许多人都和她一样对大脑充满好奇。这个重量仅约1.3千克的器官，为何能承载童年记忆、白日幻想与创造力？为何能成为喜悦、爱意与嫉妒的源头？它又是如何调控心跳节律、呼吸节奏与睡眠周期的？ 自古以来，研究人员就一直在尝试破解这一生物学谜题。20世纪，研究者成功识别出大脑中负责调控各类生理功能的区域。这一认知带来了极具价值的洞见，但当时可用的研究方法相对粗糙，无法证明某一特定类型的神经细胞会直接引发某种情绪或行为。因此，当时人们对大脑的认知就像一张模糊的照片，缺失了大量细节。

图1. 科学家们一直梦想能为神经细胞装上开关。© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。插图：马蒂亚斯·卡伦 弗朗西斯·克里克（Francis Crick，1962年诺贝尔奖得主）就是梦想研发出更精准工具、以探索大脑异常复杂的神经细胞网络的研究者之一。1953年DNA双螺旋结构这一突破性发现问世数十年后，他开始研究人类意识背后的运行机制。他设想过在活体大脑中激活单个神经细胞的方法。神经细胞内的信号传递速度极快，他推断，要匹配这一速度，使用光大概率是最理想的方案。如果分子生物学家能通过某种方式操控神经细胞，使其对光产生反应，或许就能实现对神经活动的控制（图1）。克里克承认，他的想法听起来有些异想天开，但并非完全无法实现。 他对未来的设想如今已经成为现实。卡尔·戴瑟罗斯、彼得·黑格曼与乔治·内格尔因发现神经细胞的分子开关而获得2026年诺贝尔奖。借助光，研究人员如今可以开启或关闭大脑中的单个神经回路。他们可以唤起记忆、触发情绪、驱动行为，还能研究参与各类精神疾病与神经疾病的神经元类型。光遗传学正在从根本上改变我们对大脑的认知，也为理解神经系统如何与身体其他部位（如心脏、肠道）的各类细胞相互作用提供了重要洞见。 这一切都始于一位研究者的好奇心。20世纪90年代初，位于马丁斯雷德的马克斯·普朗克生物化学研究所的彼得·黑格曼提出了一个简单的问题：单细胞藻类衣藻（Chlamydomonas）为何能对光做出如此快速的反应？ 黑格曼探究游动藻类的感光机制 衣藻以能向光游动的特性闻名。当研究者将这种绿藻混入培养皿的液体中时，液体会呈现淡绿色。如果从培养皿的一侧照射光线，这些微小的藻类就会向光源方向游动，绿色区域也会随之向光源偏移（图2）。藻类依靠眼点感知光线，这是细胞表面的一个微小橙色斑点，内含可捕获光的分子——视黄醛（retinal）。

图2. 衣藻依靠眼点感知光线。当光线强度足够时，它会向光源方向游动。© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。插图：马蒂亚斯·卡伦 黑格曼对藻类的眼点展开了研究。他使用微型电极，测量眼点被光照时，衣藻内部产生的电信号。藻类的反应速度快得惊人：光线抵达眼点仅半毫秒后，就会产生电脉冲。 与当时研究者已知的其他生物系统相比，这一反应速度快得非同寻常。例如，光线进入人眼后，会触发一系列复杂的化学反应，涉及多个不同步骤。这一反应链的最后一种蛋白——离子通道——会在细胞表面形成一个开口，带电离子可从中流过，进而产生电信号。整个过程至少需要10毫秒。那么，为何衣藻对光的反应速度比人眼快20多倍？ 藻类的快速光反应激发黑格曼的好奇心 对于这种超快反应，黑格曼只能想到一种解释：衣藻体内的这一过程肯定比人眼内的简单得多。20世纪90年代初，他提出假说：存在一种单一的蛋白复合体，既能捕获光，又能充当离子通道。但他的这一观点遭到了质疑。当时，研究者已经发现了多种不同类型的离子通道，但没有一种能独立对光产生反应。 为了验证自己的假说，黑格曼尝试分离衣藻的光敏蛋白。但这说起来容易做起来难。当藻类眼点内的蛋白脱离天然环境后，就会变得不稳定，极易受损，难以开展研究。不过，在千禧年前后，历经多年挫折后，他的研究团队取得了一项有趣的发现。日本研究者已经完成了衣藻的DNA测序，公开了数千个基因的遗传密码。黑格曼团队在这些基因中发现了两个与已知的光捕获蛋白基因具有高度相似性的基因。这两个基因中，是否藏着他们寻找的目标蛋白的编码序列？ 为了回答这个问题，黑格曼联系了一位同行：位于法兰克福的马克斯·普朗克生物物理研究所的乔治·内格尔。他具备开展下一步关键研究所需的专业知识，而这一步最终将彻底改变神经科学的发展轨迹。 黑格曼与内格尔发现了一种特殊蛋白 内格尔以青蛙卵细胞为材料研究蛋白功能。当他拿到那两个衣藻基因后，将基因的拷贝分别注入不同批次的青蛙卵细胞中，这些卵细胞随即开始大量生产这两种未知蛋白（图3）。这些蛋白最终会定位到卵细胞表面的细胞膜上。内格尔由此可以研究这些蛋白的功能，他很快发现，黑格曼在十年前提出的假说是正确的：新发现的蛋白是一种离子通道，遇到光照时就会开放（图3）。

图3. 内格尔与黑格曼将衣藻基因导入青蛙卵细胞后，卵细胞会产生离子通道蛋白，这些蛋白最终定位在卵细胞表面。当研究人员用光照射这些离子通道时，通道就会开放，离子随之流过通道，产生电信号。© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。插图：马蒂亚斯·卡伦 藻类蛋白可以激活人类细胞 与黑格曼的实验结果一致，内格尔对视紫红质通道蛋白2的表征结果显示，该蛋白对光脉冲的反应极强且极快。在0.2毫秒内，青蛙卵细胞表面就会开放一个通道，带正电的离子随即流过通道，产生电信号（图3）。 黑格曼与内格尔意识到，他们做出了一项具有革命性的发现。他们尝试将视紫红质通道蛋白2的基因导入人类胚胎肾细胞与仓鼠肾细胞中。这些细胞变得对光敏感：受到光照时，就会产生电信号。 2003年，黑格曼与内格尔发表了实验结果。他们提出，视紫红质通道蛋白2可作为一种强大的工具，通过光在细胞内产生电脉冲。在此之后，斯坦福大学的一位年轻科学家接过了研究的接力棒。 接触精神病患者的经历对戴瑟罗斯起到了决定性影响 20世纪90年代，卡尔·戴瑟罗斯刚开始学医时，曾考虑成为一名神经外科医生，但他的部分培训是在精神科诊所完成的。在那里，患者承受的痛苦与对帮助的迫切需求深深触动了他。与此同时，他开始好奇，为何不同人的大脑运作方式存在如此巨大的差异。为何抑郁症患者很难感受到快乐？是什么导致了自闭症，或精神分裂症中的妄想？ 在攻读医学学位的同时，他还取得了神经科学方向的博士学位。在实验室中，他使用薄薄的脑切片，在培养皿中开展观察。他的研究带来了重要洞见，但他意识到，要理解自己在诊所中遇到的疾病，就必须研究活体大脑中神经细胞的运作机制。 其他研究者也在尝试研发方法，希望能按照弗朗西斯·克里克提出的思路，实现对特定神经细胞活动的控制。但很多人担心，把时间和金钱投入到这个看似不切实际的梦想中会白白浪费。戴瑟罗斯意识到，自己必须承担失败的风险：他目前能为患者提供的治疗方案往往效果不佳，还经常带来严重的副作用。如果想找到更好的帮助患者的方法，就必须对大脑有更深刻的理解。 成功！将藻类蛋白转入神经细胞 当戴瑟罗斯组建自己的研究团队后，开始寻找可用于触发神经细胞电脉冲的蛋白。他们测试了大量候选蛋白，当戴瑟罗斯听说视紫红质通道蛋白2的发现后，就写信给乔治·内格尔，询问能否获取编码该蛋白的DNA序列。 当DNA序列送到戴瑟罗斯的实验室后，他将其导入培养在培养皿中的大鼠神经细胞。他原本担心，敏感的神经细胞会受到外源基因的负面影响，但这些细胞开始生产视紫红质通道蛋白2，并未出现明显问题。当研究团队用蓝光照射这些神经细胞时，细胞立刻产生了反应：光触发了神经信号，信号可传递至其他神经细胞。 2005年，戴瑟罗斯的研究团队发表了这一发现。他们达成了一个关键的里程碑，但戴瑟罗斯清楚，要实现最终目标——在活体动物体内控制神经细胞的活动——还有很长的路要走。

图4. 戴瑟罗斯将编码视紫红质通道蛋白2的基因导入自己在培养皿中培养的神经细胞，使这些神经细胞对光敏感。借助蓝光，研究人员可触发快速的神经信号。© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。插图：马蒂亚斯·卡伦 对活体大脑内神经细胞的光遗传学控制 卡尔·戴瑟罗斯随后开展了大量合作，合作对象包括彼得·黑格曼与乔治·内格尔。他也与其他认可该技术巨大潜力的研究者分享了自己的发现。在戴瑟罗斯实验室的引领下，研究者很快发现了更多可开关神经细胞活动、可被不同波长的光激活的蛋白。 2006年，这种新方法被命名为光遗传学。一年后，戴瑟罗斯成功激活了活体小鼠大脑内的神经细胞（图5）。他的研究团队将视紫红质通道蛋白2的基因导入运动皮层——大脑中负责调控运动的区域——的某一特定类型神经细胞中。随后，他们通过颅骨上的一个小孔，将一根细光纤伸入大脑，照射这些神经细胞。借助这一方法，他们实现了对小鼠胡须运动的控制。

图5. 戴瑟罗斯的研究团队将视紫红质通道蛋白2的基因递送到活体小鼠的大脑中，随后将一根细光纤插入大脑。当他们通过光纤照射神经细胞时，会触发神经信号，诱导小鼠产生胡须运动。© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。插图：马蒂亚斯·卡伦 同年，戴瑟罗斯与其他研究者合作，利用光遗传学以可控的方式唤醒了睡眠中的小鼠。研究团队将视紫红质通道蛋白2导入一种近期发现的神经细胞类型中，他们怀疑这种细胞负责调控觉醒状态。当他们用光照射这些神经细胞时，小鼠醒了过来，证实了此前的假说。 光遗传学发展初期的另一项知名成果发表于2012年。戴瑟罗斯与利根川进（Susumu Tonegawa，因免疫学领域的发现获得1987年诺贝尔生理学或医学奖）合作，成功激活了印迹（engram）——即记忆形成时建立的神经通路的特定模式。研究人员观察小鼠经历恐惧时的大脑活动，记录下哪些神经细胞似乎参与形成了这一经历的记忆。当他们后续重新激活这些神经细胞时，即使小鼠当时并未处于危险之中，也会表现出恐惧反应。这是研究者首次通过实验精准证明，哪些神经细胞是形成某一特定记忆所必需的。 神经科学的新纪元 能够激活大脑内某一特定类型神经细胞的能力，从根本上改变了我们对这个奇妙器官的认知。成年人的大脑约有900亿个神经细胞，每个神经细胞都与其他神经细胞形成数千个连接。在很多情况下，一个神经细胞发出的通路会延伸到大脑的完全不同的区域，而负责调控完全独立生理功能的神经细胞可能紧密交织在一起。 借助光遗传学，研究者如今可以准确识别复杂神经束中的哪些细胞负责调控不同的大脑功能。例如，他们已经识别出调控痛觉、社会行为、渴感、进食、奖赏与注意力的神经回路。他们还发现了负责各类功能的神经细胞，从调控昼夜节律到在免疫系统激活时引发发热。 当研究者研究更复杂的行为，比如小鼠如何照料幼崽时，他们发现，某一行为的不同组成部分可由独立的神经回路控制。例如，一个回路负责调控小鼠如何将幼崽聚集到巢穴中，另一个回路则调控小鼠为幼崽梳理毛发的行为。 光遗传学还可用于绘制大脑外的神经系统与细胞功能图谱。戴瑟罗斯已经证明，心律会影响我们的情绪：如果心脏被迫加快工作，可能会强化焦虑感。其他研究者识别出肠道内的特定细胞，这些细胞可以解释为何有些人宁愿吃糖也不愿吃甜味剂——这只是众多案例中的几个例子。 为新疗法带来希望 人们希望，利用光遗传学获得的知识能够催生新的治疗方法，这一期望已经开始逐步实现。这一方法帮助研究者更深入地理解了抑郁症、焦虑症、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病等精神与神经疾病的核心特征。 研究者也已经迈出了将光遗传学用于临床治疗的第一步。在正在开展的临床试验中，研究者尝试为因视网膜色素变性失明的患者恢复视力，这种疾病会破坏眼睛的视杆细胞与视锥细胞。当他们将一种类似视紫红质通道蛋白的蛋白导入盲人的视网膜后，患者恢复了部分视力。借助可发射光线的特殊眼镜，患者能够识别并拿起桌上的物体。 人们也希望光遗传学能够改进人工耳蜗。目前，这类植入装置通过电信号刺激听神经。如果可以改用光遗传学技术，植入装置或许能以更高的精度激活听神经。