首个人体衰老细胞图谱出炉DeepTech深科技

过去多年，科学家已经在动物模型中反复证明，衰老细胞与机体变老、慢性炎症和多种年龄相关疾病密切相关。清除某些衰老细胞，甚至可以改善动物的组织功能。

但对这些细胞在人体内的位置，以及它们如何与周围组织环境相互作用却知之甚少。在这种情况下，科学家很难真正理解人类衰老机制，也很难开发精准的抗衰老疗法。

2021 年，美国国立卫生研究院（NIH）启动了一项大型科研计划 SenNet（细胞衰老网络），用于表征人体内每个衰老细胞的分子身份、空间位置，以及它与周围细胞之间的相互作用关系。为此，他们整合了单细胞测序、空间组学、蛋白质组学、表基因观组学，以及 AI 工具，分析人体不同器官、不同年龄、不同疾病状态下的衰老细胞。

近日，Cell 期刊发表了由耶鲁大学樊荣与来自其他九个机构的研究人员共同撰写的封面评论文章“Charting human cellular senescence in aging and disease”，结合发表在 Nature Aging、Nature Genetics、Molecular Cell 等期刊的论文公布了 SenNet 计划的阶段性成果：构建了首个人体衰老细胞全景图谱。

（来源：Cell）

所谓细胞衰老，并不是细胞死了。恰恰相反，这些细胞还活着，只是不再正常分裂。它们常常因为 DNA 损伤、氧化应激、炎症、癌变风险或其他因素进入一种停滞状态。早期看，这可能是一种保护机制。例如一个细胞如果有癌变风险，停止分裂可以避免继续扩增；组织受伤时，短暂的细胞衰老也可能参与修复。

问题在于，随着年龄增长，这类细胞可能越来越多，不能被及时清除，还会不断向周围释放炎症因子、趋化因子、蛋白酶和其他信号分子。这会改变周围组织环境，吸引免疫细胞，放大炎症反应，破坏细胞外基质，并影响邻近正常细胞的功能。

因此，衰老细胞常被通俗地称为“僵尸细胞”：它们没有正常工作，也没有及时死亡，却还在不断向周围发出干扰信号。

在研究中，研究人员引入了“衰老类型”（Senotypes）的概念，也就是依据衰老细胞在体内的位置及其所处的微环境条件，对这些细胞进行系统归类。

借助这一概念，研究人员认识到，根据组织类型、健康状况和微环境的不同，细胞之间可能存在着天壤之别。这一理论框架成为构建横跨整个人类生命周期的大规模细胞衰老图谱的基础。

SenNet 的第一批研究从多个组织和疾病场景切入，试图回答：衰老细胞到底在人体哪里出现、以什么形式出现、又如何影响组织功能。按照不同方向整理如下：

图 | 在不同人体组织中发现的异质性衰老标志物（来源：Cell）

大脑：衰老不是全脑同步发生

研究者分析了人类背外侧前额叶皮层。这个脑区与认知、决策和执行功能密切相关。结果显示，脑衰老并不是全脑均匀发生，而是具有明显的细胞类型和空间位置差异。

例如，星形胶质细胞和内皮细胞中出现了与年龄相关的衰老基因程序，而且这些变化更集中在白质和皮层特定层次中。

另一项研究还把脑内细胞衰老信号与神经影像中观察到的脑结构变化联系起来。

这说明，大脑变老并不是整个器官同步变化，而是某些区域、某些细胞群先出现变化。这为理解认知下降、脑结构改变和神经退行性疾病提供了更细的细胞层面线索。

免疫系统：淋巴结里的 B 细胞功能变差

耶鲁团队重点研究了人类淋巴结，样本来自不同年龄段的捐献者，年龄跨度从儿童到老年人。淋巴结是免疫系统的重要枢纽，B 细胞在这里成熟、筛选，并产生高质量抗体。

研究发现，随着年龄增长，淋巴结中的生发中心 B 细胞会出现局部聚集的衰老和功能障碍。也就是说，免疫系统变老，并不只是免疫细胞数量减少，而是免疫组织内部的结构和关键细胞状态发生了改变。

（来源：Cell Press Blue）

这一发现有助于解释老年人为什么更容易感染、疫苗反应较弱、慢性炎症更常见。免疫衰老可能不是一个笼统的免疫力下降，而是发生在具体组织位置、具体细胞类型上的重塑。

肝脏：不同疾病状态对应不同衰老细胞

肝脏是代谢、解毒和组织修复的重要器官，也容易在衰老和慢性疾病中发生纤维化、炎症和功能下降。

SenNet 相关研究比较了正常衰老肝脏、肝纤维化组织，以及结直肠癌肝转移相关组织。结果显示，肝脏中的衰老细胞并不是一种统一细胞，而是由多个细胞群组成。

研究者观察到 CDKN1A 阳性的肝细胞、SERPINE1 阳性的年龄相关肝细胞、CXCL12 阳性的成纤维细胞、CXCR4 阳性的免疫细胞，以及一些与胆管细胞和肝祖细胞相关的衰老群体。

这些细胞在不同病理状态下分布不同。在正常衰老中，某些肝细胞可能表现出年龄相关衰老特征；在纤维化中，成纤维细胞和免疫细胞相关的衰老信号更值得关注；在肿瘤转移环境中，衰老相关细胞又可能参与塑造复杂的肿瘤微环境。

这说明，肝脏衰老不是一条单一路径。不同疾病阶段，可能由不同衰老细胞参与。未来如果要开发针对肝纤维化或肝癌相关微环境的治疗，需要明确清除哪一类、在哪个位置、处于什么疾病阶段。

皮肤：衰老细胞可能让伤口久不愈合

老年人伤口难愈合，是衰老医学中的典型问题。尤其是糖尿病足、压疮、慢性溃疡等慢性伤口，往往长期难以修复。

SenNet 相关研究发现，慢性伤口中的衰老细胞与炎症和免疫细胞聚集密切相关。慢性伤口中，IL-6、CXCL9、CXCL10、IFN-γ 等炎症信号升高，说明局部组织处在持续炎症状态。

研究者还观察到不同类型的衰老细胞。其中，一些 p16 阳性、γH2AX 阳性、PCNA 阴性的衰老细胞，与基质重塑和趋化因子信号有关，并且会和免疫细胞形成紧密聚集。另一类 p21 阳性、PCNA 阴性的衰老细胞则更分散，表现出抗氧化和代谢相关特征。

这说明，即便在同一个慢性伤口里，也可能存在不止一种衰老状态。有些衰老细胞可能更偏向炎症和免疫招募，有些则可能与代谢应激或抗氧化反应有关。

细胞识别：从单一标志物走向多组学判断

人体里的衰老细胞很难识别。过去研究常用 p16、p21、DNA 损伤标志物或 SASP 因子来判断细胞是否衰老。但这些指标并不是绝对可靠。

有些衰老细胞并不会高表达上述标志物；有些非衰老细胞在特定压力下也可能短暂表达这些分子。如果只靠一两个指标，很容易漏掉真正的衰老细胞，或者把其他应激状态误判为衰老。

为了解决这个问题，SenNet 研究者建立了名为 SenCat 的多组学衰老目录。它覆盖 30 多种衰老细胞模型、14 类细胞，以及多种诱导衰老的刺激，并整合了转录组和蛋白组数据。它提供了一个更系统的参考库，让研究者不再只靠单个指标判断衰老，而是综合多个分子特征识别不同 senotype。

（来源：Molecular Cell）

血液检测：从血浆中寻找衰老风险信号

SenNet 相关研究还尝试从血液中寻找细胞类型特异的衰老信号，并在人群队列中验证，包括巴尔的摩老龄化纵向研究（BLSA）和意大利 InCHIANTI 队列。

结果显示，不同细胞来源的衰老信号，和不同健康风险有关。例如，肾上皮细胞衰老信号与肾病风险关系较强；免疫细胞衰老信号与糖尿病、虚弱状态，以及未来糖尿病相关死亡风险有关。

这说明，血液中可能携带着来自不同组织的衰老线索。未来所谓“生物年龄检测”，也许不会只是给出一个笼统的年龄数字，而是更具体地提示：哪个组织系统正在加速老化，哪类细胞可能正在进入异常衰老状态，哪些人未来更容易出现某类慢性疾病。

当然，这仍处在研究阶段，距离常规临床检测还有很长距离。